Issue: December 2001

Av Murray Fingeret, OD

LÄGG TEMA TILL EMAIL ALERTS

Få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på

Ange din e-postadress om du vill få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på .

Prenumerera

TILLÄGGT TILL EMAILALERTS

Du har framgångsrikt lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar

Du har lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio

Vi kunde inte behandla din begäran. Försök igen senare. Om du fortsätter att ha detta problem, vänligen kontakta [email protected].
Tillbaka till Healio

För närvarande bygger den initiala behandlingen av öppenvinkelglaukom på att minska det intraokulära trycket (IOP) med medicinering för att uppnå ett mål- eller måltryck. Ett läkemedel sätts in och dess effektivitet och biverkningsprofil utvärderas under de första veckorna till månaderna av behandlingen. Om läkemedlet är framgångsrikt när det gäller att sänka IOP och är fritt från allvarliga biverkningar fortsätter medicineringen.

Under många år var topiska betablockerare den första klassen av läkemedel som användes för att behandla primärt öppenvinkelglaukom (POAG). När man utvärderade ett läkemedel genom att ta hänsyn till olika parametrar kom topiska betablockerare på eller nära toppen när de jämfördes med alternativen, även om deras systemiska biverkningsprofil lämnade något att önska. Nya läkemedel har blivit tillgängliga sedan betablockerare introducerades, men betablockerare har förblivit på eller nära toppen av de flesta klinikers listor över första linjens glaukomläkemedel.

Det terapeutiska landskapet förändrades nyligen då flera prostaglandin- eller prostaglandintypiska läkemedel blev tillgängliga som erbjuder fördelar jämfört med betablockerare och andra glaukomläkemedel, både när det gäller effekt och biverkningsprofil.

Prostanoidreceptorer

Prostaglandiner är naturligt förekommande fettsyror som aktiverar prostanoidreceptorer. När de aktiveras förbättrar dessa receptorer det uveosklerala utflödet genom att remodellera den extracellulära matrisen i och runt ciliarmuskeln. Detta gör det möjligt för vatten att komma ut via den uveala vävnaden och sclera.

Latanoprost, det första tillgängliga prostaglandinet, kategoriseras som en eikosanoid och stimulerar PGF2-receptorerna. Det finns nu ytterligare tre prostaglandin- eller prostaglandintypiska läkemedel: unoprostone isopropyl, travoprost och bimatoprost.

Unoprostone isopropyl kategoriseras som en docosanoid, eftersom den börjar från docosahexaensyra. Dess analog verkar vara en partiell agonist av FP-receptorn. Travoprost liknar latanoprost som en fullständig agonist av FP-receptorn, medan bimatoprost beskrivs som en prostamid där den exakta receptorn som stimuleras är okänd, även om den inte verkar stimulera FP-receptorn.

Prostamider: en ny klass?

En fråga är om prostamider är en ny klass av läkemedel eller en undergrupp av prostaglandiner. För närvarande ser många dem som en typ av prostaglandin eftersom deras effekt, mekanism och biverkningsprofil liknar prostaglandinläkemedel. Om prostamiderna är en ny klass av läkemedel bör bimatoprost vara additivt till andra prostaglandiner, vilket skulle ge ännu större flexibilitet i vår behandling av öppenvinkelglaukom. Ändå finns det för närvarande lite information, bortsett från läkemedelsföretagens uppgifter, för att bekräfta om bimatoprost ingår i en ny kategori av läkemedel.

Latanoprost, som originalet i prostaglandinläkemedelsklassen, blev tillgängligt 1996 och marscherade snabbt fram i fronten av glaukomterapin. På vägen dit förändrade det vår uppfattning om vad ett glaukomläkemedel kan göra. PGF2a är den prostaglandinreceptor som stimuleras av latanoprost, travoprost och i mindre utsträckning unoprostone isopropyl som leder till en förstärkning av uveoskleralt utflöde. Bimatoprost verkar däremot inte aktivera PGF2a-receptorn, även om det ökar både uveoskleralt och trabekulärt utflöde. Det återstår att fastställa om varje utflödesform påverkas lika mycket eller om den ena påverkas mer än den andra.

Unoprostone isopropyl, liksom bimatoprost, ökar också både det trabekulära och uveosklerala utflödet. Det skulle inte vara förvånande om det inom en snar framtid skulle visa sig att både latanoprost och travoprost också ökar utflödet från det trabekulära meshwork, åtminstone i viss utsträckning. Slutligen är latanoprost och travoprost pro-läkemedel, eftersom de omvandlas till den biologiskt aktiva komponenten efter att ha penetrerat hornhinnan. Båda är effektiva i mycket lägre koncentrationer än de andra prostaglandin- och prostaglandintypiska läkemedlen (koncentrationen av unoprostone isopropyl är 0,15 %, bimatoprost 0,03 %, latanoprost 0,005 % och travoprost 0,004 %).

Att fastställa om bimatoprost och unoprostone isopropyl har en annan biverkningsprofil, antingen lokalt eller systemiskt på grund av att de inte är prolandinläkemedel eller på grund av den högre koncentrationen, kommer att kräva oberoende studier samt noggranna observationer för att känna igen och förstå.

Utvärdering av nya medel

Vilka kriterier bör användas för att utvärdera nya läkemedel? De uppenbara kriterierna är effekt, säkerhet, användarvänlighet och kostnad. Alla prostaglandiner utom unoprostone isopropyl verkar konsekvent minska IOP med 30 % eller mer med en låg andel icke-responder. Det finns lite information om effektiviteten hos travoprost och bimatoprost, som är de nyaste prostaglandinerna, bortsett från de uppgifter som lämnats in till Food and Drug Administration av de enskilda företagen.

FDA:s data är imponerande, där båda läkemedlen uppvisar en IOP-sänkning på 30-38 %. En unik egenskap hos travoprost är dess ökade effektivitet hos afroamerikaner, vilket är både ovanligt och en välkommen bonus. Hos kaukasier verkar uppgifterna mellan de två nya läkemedlen likartade, även om det krävs oberoende studier för att bekräfta detta.

Subgruppsanalyser har varit en del av FDA:s godkännandeprocess för nya läkemedel i 13 år, men få läkemedel av något slag har visat på vare sig ras eller könsskillnader. För travoprost är denna skillnad ungefär en ytterligare IOP-sänkning på 1 mm Hg. Utifrån FDA:s data verkar både bimatoprost och travoprost erbjuda något större effekt än latanoprost, men oberoende studier behövs för validering.

Biverkningsprofil

Biverkningsprofilen för alla prostaglandiner är utmärkt, med hyperemi som det vanligaste problemet. Incidenter av främre uveit, ögonfranstillväxt, cystoidt makulaödem eller färgförändring av iris ses ibland. Även om hyperemin kan vara betydande initialt, särskilt med de nyare prostaglandinerna, tenderar den att avta under de första veckorna av användningen. Om patienterna informeras om att hyperemi kan förekomma kan de bättre hantera och acceptera detta ofta övergående problem. Hyperemi som inte minskar under de första behandlingsveckorna eller som åtföljs av symtom kan bero på någon annan orsak, t.ex. främre uveit, och måste utvärderas ytterligare. Båda de nyaste prostaglandinerna verkar ha en större förekomst av hyperemi än latanoprost, även om det hos de flesta individer inte leder till att läkemedlet avbryts.

Ögonfranstillväxt är en annan vanlig biverkning som snarare är ett kosmetiskt bekymmer än ett betydande problem. Den visualiseras bäst genom att titta på patienten i profil och noteras tydligast när man tar tonometri och fransarna kommer i vägen.

De enda data som för närvarande finns tillgängliga för att jämföra förekomsten av biverkningar kommer från material som lämnats in som en del av FDA:s godkännandeprocess och som är tryckt på bipacksedlarna för de enskilda läkemedlen. Förekomsten av torrhet i ögonen var 1 % till 4 % för travoprost och latanoprost och 10 % för bimatoprost, medan förekomsten av pruritus var 5 % till 10 % för travoprost, 5 % till 15 % för latanoprost och 15 % för bimatoprost. För att avgöra om det finns signifikanta skillnader krävs vår användning under en tidsperiod samt oberoende studier.

Användarvänlighet

När det gäller användarvänlighet har latanoprost, bimatoprost och travoprost dosering en gång dagligen; unoprostone isopropyl kräver ett schema två gånger dagligen. Även om latanoprost, bimatoprost och travoprost rekommenderas att användas före sänggåendet, är detta delvis så att hyperemi, när den är som störst, inträffar under sömnen.

Data från olika latanoproststudier ger kontrasterande information om vilken tidpunkt på dagen dosering leder till bästa IOP-sänkning. Och mellan studierna är skillnaderna små. För bimatoprost och travoprost fanns det ingen skillnad i IOP-sänkning om läkemedlet instillerades på morgonen eller vid sänggåendet, trots att bipacksedeln rekommenderar användning vid sänggåendet. Hos personer som ofta missar sin dosering på natten kan det vara lättare att använda läkemedlet när de vaknar. Till skillnad från latanoprost kräver heller inget av de nyare läkemedlen kylning före öppning, vilket kan vara till hjälp för vissa individer.

Indikationer för prostaglandiner

Indikationerna för prostaglandinerna enligt bipacksedeln är följande: Minskning av förhöjt IOP hos patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertension som är intoleranta mot andra intraokulärt trycksänkande läkemedel eller otillräckligt mottagliga (misslyckades med att uppnå mål-IOP fastställt efter flera mätningar över tid) för ett annat intraokulärt trycksänkande läkemedel.

Av denna uppsättning indikationer verkar det som om placeringen av prostaglandiner i den terapeutiska regimen är fastlagd och förpassas till sekundär status. I verkligheten kan indikationerna för ett visst läkemedel ändras om läkaren anser att det ligger i patientens intresse. Detta har inträffat ganska ofta vid användning av prostaglandiner, eftersom många läkare erkänner deras fördelar och har rekommenderat dem som första läkemedel. Nya uppgifter tyder på att cirka 35 % av alla recept på latanoprost är som första glaukomläkemedel. När det gäller kostnaden verkar det inte finnas någon större skillnad mellan prostaglandinerna, eftersom alla är prissatta på samma sätt.

Ytterligare fördelar

Slutligen har det kommit rapporter om att flera av de nya läkemedlen kan ha ytterligare terapeutiska fördelar utöver att minska IOP. Djurdata har visat att unoprostone isopropyl hämmar endotelin-1, med den förväntade effekten av mindre blodkärlsförträngning och större blodflöde till ögats baksida. Dessutom har arbete med unoprostone liksom med andra topiska läkemedel (betaxolol, travoprost) visat att betydande mängder av unoprostone i topisk form når ögats bakre del, inklusive synnerven.

Dessutom har unoprostone, på grund av sin aktiva beståndsdel, visat sig ha neuroprotektiva egenskaper hos råttor. På samma sätt har travoprost setts förbättra blodflödet till synnervshuvudet hos kaniner.

Utmaningar med studier

Fortfarande är arbete med djurmodeller inte lätt att överföra till människor. Och även arbete på människor översätts inte alltid till förändringar i hur vi hanterar glaukom. Mätningar av den kliniska effekten av blodflöde och neuroprotektion är extremt svåra att dokumentera. Långtidsstudier där man använder antingen perimetri eller avbildning av synnerven och jämför en grupp med en kontrollgrupp är svåra, tråkiga och dyra.

För tio år sedan visade arbete utfört av Drance, Brach och Flammer att betaxolol som användes under en 2- till 3-årsperiod verkade ha en positiv inverkan på bevarandet av synfältet jämfört med timolol. Men av en mängd olika skäl ledde detta arbete aldrig till någon förändring av hur vi praktiserar, och IOP-sänkning fortsatte att vara den heliga graal som gällde. Nu, med läkemedel som sänker IOP bättre än vad man tidigare sett, kan sekundära faktorer som blodflöde återigen förpassas till periferin på grund av svårigheten att validera något påstående om att ett specifikt läkemedel har en inverkan på dessa faktorer. Endast tiden och ytterligare studier kommer att visa hur betydelsefulla de nya läkemedlen är på dessa andra områden.

Behov av fler prostaglandiner?

Behöver vi mer än ett prostaglandinmedel? Latanoprost har funnits hos oss i flera år. Även om det är framgångsrikt en stor del av tiden har de flesta kliniker periodvis patienter som antingen inte svarar, visar minskad effekt med tiden eller utvecklar en allergi eller biverkningar, så att latanoprost måste avbrytas. När det gäller topiska betablockerare var den konventionella visdomen att om en person utvecklade tolerans eller allergi mot ett läkemedel från denna klass var det bäst att gå vidare till en annan kategori av läkemedel. Gäller detta för prostaglandinerna?

Även om inga studier finns tillgängliga för närvarande, tyder anekdotiska bevis på att patienter som inte svarade eller utvecklade tolerans mot latanoprost kan visa ett positivt svar med antingen travoprost eller bimatoprost. Individer som uppvisade biverkningar som uveit eller cystoidt makulaödem skulle i de flesta fall visa liknande svar på något av de nyare läkemedlen, och försiktighet bör iakttas om dessa läkemedel sätts in. Om bimatoprost som prostamid ingår i en annan läkemedelsklass än prostaglandinerna bör det visa synergi med antingen travoprost eller latanoprost. Studier behövs för att besvara dessa frågor.

Prostaglandiner som läkemedelsklass är en förbättring jämfört med betablockerare, alfaagonister, topiska kolsyreanhydrashämmare eller andra läkemedel med avseende på deras förmåga att sänka IOP samtidigt som man beaktar biverkningar, komplikationer och användarvänlighet. De är säkra och effektiva. Till en början uppmanades till försiktighet på grund av rädslan för okända komplikationer. Vi har nu flera års erfarenhet av denna klass av läkemedel och förstår dem bättre. På grund av deras fördelar skulle de flesta patienter gynnas av att de används som primärt läkemedel vid behandling av glaukom, även om man som med alla läkemedel måste vara försiktig.