I darwinistiska termer är uppkomsten av humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) en enastående framgång. Hiv har lätt utnyttjat olika nischer som tillhandahålls av vår livsstil i den utvecklade världen, inklusive flygresor, narkotikaberoende och ångande, promiskuösa badhus (Shilts, 1987). Det är dock bland världens fattigaste och mest underprivilegierade samhällen, där den förväntade livslängden har sjunkit med i genomsnitt 20 år, som det orsakar störst förödelse. Dödssiffrorna till följd av hiv/aids i världen motsvarar tre attacker mot World Trade Center varje dag (tabell 1). Stora framsteg har gjorts i vår förståelse av virusets molekylärbiologi och dessa har snabbt kunnat omsättas i räddning av liv genom screening och behandling, men spridningen av hiv bland människor tycks fortsätta om vi inte kan utveckla ett verkligt effektivt vaccin. Eftersom det inte finns något slut på pandemin i sikte har aids stora samhälleliga och medicinska konsekvenser och kan påverka människans hälsa och utveckling på ytterligare överraskande och olyckliga sätt. Hiv/aids är en skrämmande men fascinerande dans makabra av sex, droger och död.

När vi jämför hiv/aids med andra nya epidemier av infektionssjukdomar kan vi konstatera att de oftast överrumplar oss. Vårt enda hopp är att de är självbegränsande, såsom utbrotten av ebola i Afrika, Nipah i Malaysia, H5N1-influensa i Hongkong, variant av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD) i Storbritannien och legionärssjukan i USA. Fyra av dessa fem exempel är zoonoser, som överförs från djur till människor som ett resultat av förändringar i människans ekologi, t.ex. avskogning och livsmedelsteknik. Det femte exemplet, legionärssjukdomen, underlättades av att vi skapade stora konstgjorda lungor, kylaggregat och jacuzzis, som ger en idealisk miljö för spridning av en mikrob som gillar varma, fuktiga och luftiga förhållanden. Hiv, med sin långa, smittsamma men oklara inkubationsperiod, är inte självbegränsande och är nu utom kontroll. Den började också som en zoonos från primater, men blev skicklig på att överföras genom sexuell aktivitet och användning av droger som injiceras med nålar, samt från mor till barn.

Uppkomsten av så många nya sjukdomar under de senaste 25 åren visar hur kortsynt det var för den amerikanske generalläkaren att strax efter utrotningen av smittkoppor 1977 förklara att infektionssjukdomarna hade besegrats. Dessutom har gamla sjukdomar en vana att komma tillbaka, vilket man kan se av multiresistenta bakterier, återkomsten av tuberkulos och återkomsten av tyfus i krigsdrabbade områden, t.ex. i Bosnien. I sin avhandling om syfilis, De Contagione från 1546, som skrevs mer än 300 år före bakterieteorin om sjukdomar, profeterade Girolamo Fracastoro: ”Det kommer att komma ännu fler nya och ovanliga sjukdomar under tidens lopp. Och denna sjukdom kommer att försvinna, men senare kommer den att födas på nytt och ses av våra ättlingar.”

Totalt sett kan vi betrakta dagens samling av infektionssjukdomar hos människor på tre sätt, som anges för virus i tabell 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Vi har ”familjearvingar” som samutvecklats med den mänskliga värden ända sedan vi skilde oss från apor och tidigare. Dessa representeras främst av ihållande infektioner, som ofta överförs vertikalt, och de tenderar att vara allvarligt patogena endast när värdorganismens hälsa redan är äventyrad. Sedan finns det de tillfälliga utställningarna, eller zoonoser, där människan är en värd som inte kan gå vidare. Men en del av dessa infektioner tar fart och blir nya förvärv som är anpassade för att bibehållas i en mänsklig reservoar. Smittkoppor och mässling är troligen mindre än 13 000 år gamla, och kolera dök upp för första gången först 1817. Influensapandemin 1918-1919 började som en ny zoonos från fåglar, liksom H5N1-influensan i Hongkong 1996. Vi är alltså en nyrik art när det gäller infektionssjukdomar. Uppkomsten

av aids följt av vCJD har faktiskt uppmärksammat oss på risken för nya zoonoser, vilket har gjort det möjligt för oss att se kritiskt framåt på tekniker som xenotransplantation (Weiss, 2000). Vad som hindrar de tillfälliga utställningarna från att anpassa sig till vidare överföring är oklart; i dagens globala by kan nästa ebolautbrott lätt gå samma väg som pandemisk influensa eller hiv/aids (Garrett, 1995). Svårt akut respiratoriskt syndrom (SARS) jäktar över världen medan jag skriver.

In 1836, ombord på Beagle, noterade Charles Darwin att ”överallt där européerna har gått verkar döden förfölja ursprungsbefolkningen”. Precis som zoonoser kan angripa en helt naiv mänsklig befolkning kan infektioner exporteras från ett endemiskt område till ett tidigare oexponerat område. Cortez hade inte kunnat erövra Aztekerna utan hjälp av smittkoppor och mässling, som decimerade den amerikanska ursprungsbefolkningen (McNeill, 1976) och därmed uppmuntrade slavhandeln som ett sätt att tillhandahålla arbetskraft till de nya plantagerna. Öppnandet av handelsvägar spelade en roll för spridningen av många infektioner. Den centralasiatiska sidenvägen förde pest till Europa 1347 (Zeigler, 1970); spanjorerna skeppade mässling, smittkoppor, malaria och gula febern till Amerika; kaptenerna Cook och Vancouver levererade på ett katastrofalt sätt mässling till flera polynesiska öbefolkningar; och lastbilsrutterna från Zaire, genom Tanzania och Uganda, till Kenya i början av 1980-talet gjorde detsamma för hiv/aids (Serwadda et al, 1985).

AIDS erkändes först som en sjukdom i maj 1981, och det orsakande hiv-viruset isolerades för första gången bara två år senare (Barrésinoussi et al., 1983). Seroepidemiologiska undersökningar 1984 visade att cirka 20 % av de homosexuella män som besökte kliniker och 34 % av blödarsjuka män redan var hiv-positiva. ’Slim’-sjukdomen i Uganda och det aggressiva Kaposi-sarkomet i Zambia visade sig vara manifestationer av aids, eftersom 10 % av de unga vuxna redan var hiv-positiva i Afrika söder om Sahara (Serwadda et al., 1985). Det stod klart att aids inte bara var en kuriositet bland homosexuella män i den utvecklade världen, utan att det skulle bli ett världsomspännande problem.

Vi vet nu att det finns två typer av hiv-virus, hiv-1 och hiv-2, som korsats till människan från helt skilda primatarter (Hahn et al., 2000). Hiv-1 är nära besläktat med SIVcpz från schimpanser. Det klassificeras fylogenetiskt i tre grupper – M, N och O – som skiljer sig från varandra i genetisk sekvens lika mycket som var och en skiljer sig från SIVcpz, vilket tyder på att varje grupp representerar en separat överföring från schimpans till människa. HIV-2 däremot liknar SIVsm från den sotande mangabey-apan, med minst sex separata överföringar av detta virus till människor. Medan hiv-1 grupperna N och O förblir lokaliserade i Gabon och Kamerun, nära sina tidigare reservoararter, och hiv-2 huvudsakligen förekommer i Västafrika (med viss spridning till Europa och Indien), har hiv-1 grupp M gett upphov till den världsomspännande pandemin, och divergerat i olika klasser eller subtyper, kända som A-K. Det är ännu inte klart vad som har gjort hiv-1 M lämpligare för pandemisk spridning. Dessutom blir rekombinanta former av hiv-1 alltmer uppenbara i regioner där mer än en grupp eller subtyp cirkulerar. Rekombinanter av HIV-1/HIV-2 har ännu inte registrerats, men nu när båda är utbredda i Västafrika kan nya hybridvirus dyka upp.

Det förefaller märkligt att så många överföringar av lentivirus från primat till människa har ägt rum under den senaste tiden. Den enda för vilken vi har en någorlunda exakt starttidpunkt är den pandemiska stammen, HIV-1 grupp M. Det första kända positiva mänskliga provet är från 1959 i Kinshasa, Zaire, men från detaljerade fylogenetiska studier av existerande stammar kan ett datum för artsprånget uppskattas till 1931 ± 12 år (Korber et al., 2000). Den utbredda användningen av icke-steril injektionsutrustning i Afrika under andra hälften av 1900-talet kan ha hjälpt hiv-1 att etablera en reservoar innan dess sexuella överföring blev vanlig (Drucker et al., 2001). Från en ursprungspunkt för cirka 70 år sedan infekterar hiv-1 M således för närvarande 42 miljoner människor, utan att räkna med de 25 miljoner som redan har dött av aids (tabell 1). Hiv sprider sig snabbt i Östeuropa och Asien, där incidensen kan överstiga den i Afrika inom ett decennium.

För att kontrollera aids måste man minska incidensen av hivöverföring. Även om det är modernt att skylla sjukdomar på fattigdom var det snarare ett vaccin än en lindring av fattigdomen som utrotade smittkoppor. Vår viktigaste utmaning när det gäller aids är därför att utveckla ett säkert men effektivt vaccin. Olika immunogener har utvecklats, från hela, dödade viruspartiklar till rekombinanta virusproteiner, tillsammans med DNA-vacciner och vektorer som uttrycker hivproteiner. Att prima med ett vaccin, t.ex. hiv-DNA, och förstärka med ett annat, t.ex. rekombinant vaccinia som innehåller samma DNA-konstruktioner, är ett lovande tillvägagångssätt (McMichael & Rowland-Jones, 2001), men det finns hittills få belägg för att något av immunogenerna kommer att ge ett varaktigt skydd mot heterolog naturliga hivstammar. Medan vissa kommentatorer ser problemet med ett vaccin mot hiv/aids främst som en global brist på vilja och samordning (Cohen, 2001), ser jag det mer som ett vetenskapligt dödläge. För att citera Samuel Beckett: ”Ever tried. Ever failed. Det spelar ingen roll. Försök igen. Misslyckas igen. Misslyckas bättre.” Ett av problemen med att utveckla vaccin är den extrema genetiska och antigena variabiliteten hos hiv-1. Vi tänker på influensa som ett mycket variabelt virus, men den hiv-population som finns hos en enskild individ sex år efter infektionen kan vara lika stor som den globala variationen för ett influensautbrott (fig. 1). Det bästa vaccinet mot SIV är ett levande försvagat vaccin som ger ett brett skydd (Shibata et al., 1997), även om det inte är lämpligt för användning hos människor. Även ett delvis effektivt vaccin som förhindrade till exempel 50 % av infektionerna eller exponeringarna skulle vara värdefullt för att bromsa pandemin.

Hiv-variationens omfattning. Sekvensdivergens mellan hiv:s höljesglykoproteiner (gp120 V2-C5) jämfört med influensa A H3 (HA1). Längden på ekrarna anger graden av divergens, med den angivna skalan. Variationen av hiv hos en enskild person sex år efter infektionen (nio analyserade genomer) liknar variationen av global influensa A (96 genomer) under ett enda år. Den största variationen finns i Demokratiska republiken Kongo, där hiv först utvecklades och har diversifierats i subtyperna A-K (med undantag för subtyp B, som är vanlig i väst, och E, som är vanlig i Thailand). CRF01, cirkulerande rekombinant form. (Anpassat från Korber et al., 2001.)

Trots misslyckandet med att ta fram ett effektivt hiv-vaccin har mycket åstadkommits när det gäller att förebygga aids. Tidigt under aidsepidemin, innan hiv hade identifierats, visste epidemiologerna redan att det orsakande agenset överfördes sexuellt och parenteralt, och kliniska immunologer hade karakteriserat syndromet som ett resultat av en specifik förlust av T-hjälpande, CD4-positiva lymfocyter. Inom två år efter upptäckten av hiv-1 hade laboratorieexperiment utvecklats till robusta, massproducerade kit för att möjliggöra serologisk screening av alla bloddonationer i utvecklade länder med avseende på hiv-specifika antikroppar. Denna framgång när det gäller att göra blod och blodprodukter säkra igen är ett utmärkt exempel på snabb translationell forskning till förmån för folkhälsan.

Utvecklingen av terapier för att kontrollera hiv-belastningen och utvecklingen till aids är en annan verklig framgångshistoria, som uppnåddes genom rationell läkemedelsdesign baserad på den kända molekylärbiologin för virusets replikationscykel. De läkemedel som för närvarande används kliniskt är inriktade på två virusspecifika enzymer (Richman, 2001): det omvända transkriptaset (RT) som är aktivt i ett tidigt skede av infektionen, och proteaset som krävs för mognad av avkomma viruspartiklar. Hivs livscykel ger möjligheter att blockera andra steg i replikationen (fig. 2). Nya läkemedel som är på väg in i kliniska fas I/II-prövningar omfattar sådana som är riktade mot transmembranglykoproteinet gp41, för att blockera fusionen av virushöljet med cellmembranet, och hämmare av integrase, för att förhindra att ett provirus infogas i den nyinfekterade cellens kromosomala DNA. På 1980-talet blev det emellertid uppenbart genom tidiga försök med RT-kedjeavslutaren azidothymidin (zidovudin) att hiv snabbt utvecklar läkemedelsresistens genom mutationer, och de flesta infektioner blir snart resistenta mot behandling. Kombinationsbehandling med tre eller fyra läkemedel som är riktade mot RT och virusproteas har visat sig vara effektiva när det gäller att minska virusbelastningen på längre sikt. Högaktiv antiretroviral terapi (HAART) har haft en anmärkningsvärd effekt när det gäller att minska aidsdödligheten, men endast bland dem som har haft tillgång till läkemedlen (fig. 3), och även en fortsatt HAART är otillräcklig för att eliminera hiv och ”bota” den smittade personen. Inom några veckor efter att ha slutat med HAART återgår virusbelastningen till tidigare nivåer. Det är därför troligt att behandlingen kräver livslång användning, vilket är goda nyheter för läkemedelsföretagen men inte för patienterna eller för hälso- och sjukvårdens ekonomi. Det är ännu inte känt om de som svarar bra på HAART så småningom kommer att utveckla multipel resistens mot läkemedlen; vi har förmodligen fått ett tidsfönster snarare än ett obegränsat framgångsrikt sätt att begränsa sjukdomen.

Hivs replikationscykel. (Återges med tillstånd från Weiss, 2001a.)

För vem klockan ringer. (A) Årliga aidsdödsfall i Afrika söder om Sahara (640 miljoner invånare) jämfört med dödsfallen i USA (273 miljoner invånare). (B) Dödsfallen i USA mer detaljerat, med de fem främsta dödsorsakerna hos män och kvinnor i åldern 25-44 år. Under loppet av tio år kom aids att bli den främsta dödsorsaken i denna generellt sett friska åldersgrupp. Den kraftiga minskningen av dödligheten följde på införandet av högaktiv antiretroviral behandling, även om förekomsten av hiv-infektion inte har minskat. (Uppgifter hämtade från UNAIDS och US Centers for Disease Control and Prevention.)

Att ändra mänskligt beteende för att minska överföringshastigheten verkar lika skrämmande som att utveckla ett vaccin. Hälsoutbildning kan spela en roll, vilket man ser i Uganda, där man uppmuntrar till färre sexpartners och användning av kondom. Centraler för utbyte av rena nålar för injicerande narkotikamissbrukare var

som lanserades i Nederländerna. Att förhindra överföring från mor till barn med icke-nukleosidhämmande RT-hämmare kan minska den vertikala överföringen med mer än 50 %.

Med tanke på de enorma sociala och ekonomiska konsekvenserna av aids är det inte förvånande att myter som leder till att förneka eller skylla på hiv/aids fortsätter att frodas, allt från gudomlig vedergällning till konspirationsteorier. Vissa webbplatser hävdar att hiv inte existerar, eller om det finns, att det är en ofarlig passagerare i människokroppen. När de som sitter i regeringen stöder sådana idéer och lockas av uppfattningen att antiretrovirala läkemedel gör mer skada än nytta, drabbas deras folk. Detta understryker vikten av Durbanförklaringen (2000) för att upprepa orsakssambandet mellan hiv och aids. Skulden för att ha släppt loss aids har lagts på USA, från att medvetet släppa ut det som ett rekombinant virus till den oavsiktliga kontamineringen av levande försvagat poliovaccin under försök i Afrika i slutet av 1950-talet. Denna önskan att hålla någon mänsklig aktör ansvarig för vad som är en naturkatastrof påminner om slakten av judar i Rheinland 1348 på grund av pesten (Zeigler, 1970; Watts, 1997) och 1500-talets myter om syfilis, som då var en ny sjukdom. Andra myter griper tag i hoppet, t.ex. den utbredda uppfattningen hos män i delar av södra Afrika att sex med en oskuld kommer att rena dem från hiv, vilket leder till ökande våldtäkter i barndomen.

HIV framkallar immunbrist, svält och demens, och de flesta aidsdödsfall beror på opportunistiska infektioner som är sekundära till det immunsupprimerade tillståndet. Den främsta av dessa är tuberkulos. Medan hiv hos en aidspatient endast kan överföras sexuellt eller föräldraskapsmässigt, utgör hans eller hennes höga belastning av tuberkulos en fara för alla nära kontakter och är dessutom en grogrund för läkemedelsresistenta stammar. På samma sätt är den underliggande orsaken till de cancerformer som aidspatienter drabbas av ihållande virusinfektioner som vanligtvis framkallar mildare sjukdomar hos immunkompetenta individer. Kaposis sarkom och många av B-cells non-Hodgkins lymfom orsakas av γ-herpesvirus, medan livmoderhals- och analcancer orsakas av humant papillomvirus typ 16 och 18 och besläktade stammar (Boshoff & Weiss, 2002). Förekomsten av dessa ”opportunistiska neoplasmer” är kraftigt ökad hos aidspatienter (figur 4).

Cancer kopplat till aids. Standardiserade frekvenser av fyra cancertyper 1973-1990 bland män i åldern 25-44 år som aldrig har varit gifta. Denna befolkningsbaserade öppna kohort på 83 000 uppskattades innehålla 2 % hiv-positiva män 1977, vilket ökade till 24 % 1985. Ökningen av viruscancer är anmärkningsvärd, medan förekomsten av kolorektalcancer förblev stabil. De relativa riskerna för cancer 1990 jämfört med den totala åldersmatchade manliga befolkningen i USA är cirka 600:1 för Kaposis sarkom (KS), 37 för non-Hodgkins lymfom (NHL), 1,0 för kolorektalcancer och 9,9 för analcancer. Kaposi sarkom är nu den vanligaste maligniteten som ses i Afrika söder om Sahara, där infektionsfrekvensen av Kaposi sarkom herpesvirus är ca 44 % till skillnad från 2,3 % i USA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

Hiv-pandemin befinner sig fortfarande i ett tidigt skede av sin globala börda. Inför en explosionsartad ökning av hiv bland blodgivare och blodmottagare på landsbygden har Kina vidtagit åtgärder för att begränsa den icke-sterila insamlingen, men överföringen av hiv i Syd- och Sydostasien, särskilt genom prostituerade, är fortfarande ett allvarligt hot mot folkhälsan. I den urbana fattigdomen i Brasiliens favelor och i kåkstäderna i Afrika och Indien finner hiv en fruktbar jordmån. Otillräcklig tillgång till eller dålig följsamhet till antiretrovirala läkemedel är ett säkert recept för uppkomsten av multiresistens. Man kan spekulera om den framtida effekten av hiv/aids i olika modeller. Kommer samhället att förändras i riktning mot en mer puritansk syn eller kommer bandet att spela vidare (Shilts, 1987) i en tusenårig, apokalyptisk feber? Kommer det stora antalet personer med nedsatt immunförsvar att sätta hälsoprogrammen ur spel, t.ex. kampanjerna för utrotning av mässling och polio, eftersom hiv-positiva personer blir ihållande spridare av infektioner som annars skulle vara akuta? Kommer sporadiska opportunistiska infektioner som man tidigare inte visste att de kunde överföras från människa till människa att utvecklas till nya patogener? Ett tiotal fritt levande arter av Mycobacterium, t.ex. M. avium intracellulare, M. fortuitum eller M. kansasii, koloniserar ibland aidspatienter. Skulle en av dem kunna uppstå som ett nytt gissel för människor likt M. tuberculosis genom att använda denna oöverträffat stora immunsupprimerade population som ett hjälpmedel för parasitism (Weiss, 2001a)?