Staden Panamá, som grundades den 15 augusti 1519 av Pedrarias Dávila, är landets viktigaste kulturella och ekonomiska centrum, med en intensiv finansiell verksamhet och ett internationellt bankcentrum. Panamakanalen och turismen är båda anmärkningsvärda inkomstkällor för stadens ekonomi, som har ett tropiskt klimat tillsammans med naturparker och andra attraktiva sevärdheter. Det breda kulturella och gastronomiska utbudet resulterade i att staden valdes till amerikansk kulturhuvudstad 2003. Staden Panamá innehade den 93:e platsen i världen, och den tredje i regionen, bland städerna med den bästa livskvaliteten 2010.

Panamá är en mångkulturell stad full av kontraster som erbjuder mer än ett tvångsbesök till Panamakanalen. Stadens gamla kvarter eller Casco Antiguo är en pittoresk labyrint av koloniala kyrkor, torg och palats, och bara 25 kilometer bort ligger nationalparken Soberanía, en perfekt plats för utflykter och fågelskådning.

De flesta av de viktigaste monumenten och historiska byggnaderna ligger i centrum, känt som Casco Viejo eller Casco Antiguo. Här finns presidentpalatset, boutiquehotell och flera nationella och internationella gastronomiska alternativ. Panamá City är känt för sitt spännande nattliv, som äger rum i tre huvudsektorer i staden: i det kommersiella distriktet (Bella Vista, El Cangrejo, Calle 50 osv.); Casco Viejo, stadens historiska spanska koloniala sektor; och den spektakulära Amador Causeway, som förbinder tre öar i Panamábukten med utsikt över havet och skyskrapor dag och natt.

Casco Antiguo, den näst viktigaste turistattraktionen (efter Panamakanalen), är perfekt för promenader. Den ansluter till Cinta Costera, en omfattande väg, en favorit bland löpare, vandrare och cyklister som vill motionera samtidigt som de njuter av havsutsikten.