2.8 Fenotypvariation av FEO, PDB2, ESH, PEBD och JPD2

Varför FEO(Am)16 är lindrigare än FEO(Ger)17,18 och FEO(NI)20-25 trots att det finns en identisk duplikation av TNFRSF11A3 som kodar för RANK är fortfarande oklart. Kanske har större exponering för solsken, D-vitaminnivåer eller intag av kalcium i kosten minskat svårighetsgraden av FEO(Am). Det kan också finnas olika tandvård eller farmakologiska interventioner. Signifikant könsinflytande, eller konditionering med vänster-höger-dominans där osteolys uppträder, observerades inte i FEO(Am).16 Trauma, illustrerat av ortodonti som aktiverar OCs för att avlägsna ben så att tänderna kan röra sig, kan dock kanske stimulera den osteolytiska/expansila sjukdomen (se senare).

I PDB är märgens mikromiljö särskilt osteoklastogent.46 Paramyxovirusinfektion har undersökts som en patogenetisk faktor (kapitel 25).9,46 OCs i FEO(NI) innehåller faktiskt kärninklusioner som anses likna PDB. PDB-liknande kärninklusioner identifierades dock i endast 1 av 12 OCs i den lytiska lesion som undersöktes hos en FEO(Am)-patient.16 Två andra FEO(Am)-patienter som undersöktes med elektronmikroskopi hade inga OC-inklusioner. Kanske har skillnaden i svårighetsgrad mellan FEO(Am)16 och FEO(NI) eller FEO(Ger) att göra med tidigare virusinfektioner. Kärninklusioner har inte sökts i PDB2, ESH, PEBD eller JPD2. Trots detta illustrerar FEO hur fokala skelettlesioner kan vara ett viktigt fynd i en mendelsk metabolisk bensjukdom.

Den dåliga reparationen utan osteoskleros eller hyperostos under osteolytisk expansion av ett helt långben i FEO jämfört med PDB är inte klarlagd. Även om alla ben inte är lika påverkade i FEO, tyder det omfattande vävda benet på att RANK-mutationen på något sätt äventyrar OBs såväl som OCs. När osteolysen väl har tagit slut i FEO blir det expanderade benet fettfyllt, kanske på grund av att prekursoriska mesenkymala stamceller differentieras till adipocyter och inte OBs.16 Förståeligt nog reagerar avancerade lesioner därför inte på antiresorptiv behandling.16

Medicinska anamnesen hos en FEO(Am)-patient tydde på att graviditet (en tid då skelettets omsättning accelererar) kan förvärra den osteolytiska sjukdomen.16 Dessutom upplevde modern med ESH hyperkalcemi under amning.41 I förlängningen förtjänar effekterna av p-piller eller hormonbehandling på FEO-skelettet att undersökas.

Kanske trauma delvis förklarar den fokala karaktären hos de osteolytiska lesionerna som ses i stora långa ben och tandförstöringen hos FEO, och även de expanderade falangerna hos PDB2 och ESH. Faktum är att trauma har postulerats initiera osteolytiska lesioner i klassisk PDB.47,48 Flera individer med FEO(Am) gav historier som stämmer överens med denna möjlighet.16 Det kan vara så att makroskopiska eller mikroskopiska frakturer i FEO initierar skelettreparation som blir störd på grund av överdrivet antal och verkan av OCs. Osteolysen kan sedan fortskrida okontrollerat tills hela benet är involverat, som vid PDB.9,47,48 Faktum är att bevisen som talar för trauma i patogenesen för lysis av hårda vävnader vid FEO innefattar den anmärkningsvärda tandförlust som inträffade hos en ung man med FEO(Am) som började ortodonti vid 11 års ålder.16 Det var bara han bland sina släktingar som drabbades av en anmärkningsvärd tandförlust. Tandställning flyttar tänderna genom att aktivera OCs i alveolarbenet. IER och tandförstöring var däremot vanliga för flera år sedan hos FEO(NI) och kan därför sannolikt inte förklaras av ortodontiskt trauma. Dessutom har flera personer haft biopsier från iliac crest för FEO(Am) och inte utvecklat osteolytiska lesioner.16 Icke desto mindre verkar det klokt att undvika trauma och ortodonti (såvida det kanske inte finns farmakologisk kontroll av sjukdomen) för FEO, PDB2, ESH, PEBD och JPD2.

FEO varierar avsevärt i ”penetrering” (uttryck) från patient till patient och från familj till familj med 84dup18-mutationen. Bland de första rapporterade släkterna uppvisade FEO(Ger)17,18 och FEO(NI)20-27 allvarlig polyostotisk osteolytisk/expansiv sjukdom och ibland osteosarkomatös degeneration. Däremot utvecklade de med FEO(Am) endast monoostotisk sjukdom, hade sällan allvarliga tandproblem och ingen benmalignitet rapporterades.16 Viktigt är att Hughes et al.3 genom haplotypsanalys bekräftade att dessa tre första rapporterade FEO-släktingar inte var besläktade, vilket bidrar till att förklara hur det kan finnas interfamiliella variationer. Skillnader mellan drabbade individer och släkter trots identiska RANK-mutationer skulle sannolikt också återspegla ytterligare genetiska, epigenetiska, miljömässiga och så vidare faktorer. FEO(Sp) visade att osteolytiska/expansila bensjukdomar kunde vara ovanliga hos FEO, med dövhet som den vanligaste komplikationen.30 Kanske bidrog kalcium- och D-vitamintillräcklighet hos FEO(Am) och FEO(Sp) till att hålla tillbaka parathormonet från att ytterligare uppvigla till något ”upplopp” hos FEO OC:s.16 2011 gick van Hul49 igenom några av de genetiska modifierare av monogena bensjukdomar som vi nu studerar hos FEO. Hittills har de duplikationer som dokumenterats för att orsaka konstitutiv aktivering av RANK lett till fyra, fem, sex och nio aminosyraförlängningar av RANK:s signalpeptid. Det är anmärkningsvärt att dessa olika duplikationer verkar orsaka olika dentoosseösa fenotyper som för närvarande betraktas som separata enheter. PDB2 och ESH skiljer sig från FEO delvis genom sin frånvaro av fokal osteolytisk/expansil sjukdom i stora långa ben (de manifesterar detta istället i små tubulära ben i fingrarna) och genom sin episodiska hyperkalcemi.11,37,41 PDB2 skiljer sig i sin tur från ESH eftersom de radiologiska fynden av PDB2 i vuxen ålder liknar klassisk polyostotisk PDB (men med ovanlig osteoskleros inom överkäken och breddad underkäke),37,38 medan ESH kännetecknas av en generaliserad skelettsjukdom med hyperostos och osteoskleros.11 PEBD orsakar diffust skalliknande ben.8 JPD2 påminner mer om ESH och JPD.13 FEO, PDB2, ESH, PEBD och JPD2 betraktas därför för närvarande som alleliska (ja, ”exoniska”) störningar av TNFRSF11A gain-of-function.