2 februari 2017, av NCI Staff

Resultat från en klinisk prövning tyder på att ett målinriktat läkemedel som är kopplat till en radioaktiv isotop för att hjälpa till att döda tumörceller snart kan vara ett nytt behandlingsalternativ för vissa patienter med avancerade neuroendokrina tumörer (NETs).

Patienterna i fas III-prövningen hade tumörer som fortskred trots behandling med standardbehandlingar i första linjen. De som behandlades med det nya läkemedlet, 177Lu-Dotatate, levde betydligt längre utan att deras cancer fortskred än de patienter som fick höga doser av oktreotid LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Fynden tyder också på att läkemedlet kan förbättra hur länge patienterna lever totalt sett. Men det behövs längre uppföljning innan det är klart om så är fallet, säger försökets huvudforskare, Jonathan Strosberg, M.D., vid Moffitt Cancer Center i Tampa, FL.

Resultaten publicerades den 12 januari i New England Journal of Medicine (NEJM).

Deltagarna i försöket hade avancerade NET som hade sitt ursprung i den mellersta delen av deras mag-tarmkanalen, så kallade midgut NET. Få behandlingar har visat sig vara effektiva för patienter med midgut NETs som slutat reagera på standardbehandlingar, sade Dr Strosberg.

Särskilt med tanke på de begränsade biverkningarna som sågs i studien är studieresultaten ”mycket uppmuntrande”, fortsatte han.

Baserat på tidigare data från studien och mindre studier som utförts främst i Europa, granskas 177Lu-Dotatate för närvarande av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av patienter med NETs i mellangärdet samt patienter med NETs i flera andra delar av mag-tarmkanalen.

Targeting and Killing NET Cells

NETs har sitt ursprung i neuroendokrina celler, som till stor del liknar nervceller men beter sig som endokrina, eller hormonproducerande, celler. Neuroendokrina celler har viktiga fysiologiska funktioner i lungorna och mag-tarmkanalen.

Och även om minst 40 olika typer av NET har identifierats, inklusive godartade former, är dessa tumörer relativt sällsynta. De är också ökända för sitt varierande, eller heterogena, beteende, även bland dem som bildas på samma anatomiska plats.

NETs som bildas i mellangärdet – typiskt definierade som området från den mellersta delen av tunntarmen (jejunum) till den inledande delen av tjocktarmen (ascenderande tjocktarm) – är de vanligaste cancerösa NETs. Patienter som utvecklar metastaserande NET i mellangärdet har en dålig prognos, där endast ungefär hälften överlever i fem år eller längre.

De flesta nuvarande terapier för NET utnyttjar det faktum att dessa tumörer överuttrycker receptorer för ett hormon som kallas somatostatin. När somatostatin binder till dessa receptorer blockerar det cellerna från att frigöra överdrivna mängder av vissa andra hormoner, till exempel serotonin och tillväxthormoner.

Men bland andra problem kan NETs frigöra stora mängder hormoner i blodet, vilket orsakar många problem, till exempel diarré och spolning – ett tillstånd som kallas karcinoidsyndrom.

Somatostatin i sig självt dröjer sig bara kvar i cirkulationen i ett par timmar. Så olika formuleringar, eller analoger, av somatostatin som kan förbli livskraftiga i cirkulationen längre har blivit grunden för NET-behandlingen.

De för närvarande FDA-godkända somatostatinanalogerna, som till exempel oktreotid LAR, stabiliserar dock i första hand bara tumörer och fördröjer deras tillväxt snarare än krymper dem, förklarade Dr. Strosberg.

177Lu-Dotatate skiljer sig från andra somatostatinanaloger som används för att behandla NET på ett viktigt sätt: det innehåller en radioaktiv isotop.

Den somatostatinanalogkomponent som ingår i läkemedlet är oktreotat, som har en starkare affinitet än andra somatostatinanaloger för en nyckelreceptor på NET-cellerna, sade Dr Strosberg. Den radioaktiva isotop som den är kopplad till är 177lutetium.

Dubbelkomponentsomatostatinanaloger är inte nya. De testas också som bildgivande medel för att lokalisera tumörer med hjälp av PET-undersökningar, och åtminstone en har godkänts av FDA för detta ändamål.

I fallet med 177Lu-Dotatate spelar den radioaktiva isotopen dock en terapeutisk roll: när den väl har levererats till tumörvävnad, förklarade Dr Strosberg, har läkemedlet en mycket mer betydande celldödande, eller cytotoxisk, effekt än traditionella somatostatinanaloger.

Förbättrad tumörsvar, överlevnad

I studien tilldelades 229 patienter med metastaserande NET i mellersta tarmen, som fortskred på en somatostatinanalog, slumpmässigt för att få antingen 177Lu-Dotatat eller högdos oktreotid LAR.

Patienterna som fick 177Lu-Dotatat fick också en standarddos av oktreotid för att hjälpa till att kontrollera symtomen. Högdos oktreotid LAR anses inte vara en vårdstandard i denna patientpopulation, påpekade Dr Strosberg. Men eftersom det ofta används på detta sätt i kliniken ansåg prövningsledarna och tillsynsmyndigheterna att det var ett ”rimligt val” att använda i kontrollgruppen, förklarade han.

Studien, kallad NETTER-1, finansierades av läkemedlets tillverkare, det franska företaget Advanced Accelerator Applications, och genomfördes främst på sjukhus i USA och Europa.

20 månader efter det att behandlingen inletts hade cirka 65 procent av patienterna i 177Lu-Dotatate-gruppen och endast 11 procent i kontrollgruppen inte upplevt någon sjukdomsprogression. Totalt sett upplevde 18 % av patienterna i 177Lu-Dotatate-gruppen en signifikant tumörminskning, jämfört med endast 3 % i oktreotid LAR-gruppen.

Historiskt sett är tumörsvar hos dessa patienter ovanliga. Så de tvåsiffriga tumörresponsfrekvenser som sågs i den här studien ”är mycket höga”, sade han.

Det fanns nästan dubbelt så många dödsfall bland patienterna i högdosgruppen oktreotid LAR som i 177Lu-Dotatate-gruppen: 26 jämfört med 14. De tillgängliga uppgifterna tyder på att 177Lu-Dotatate ”förmodligen har en effekt på överlevnaden”, sade dr Strosberg. ”Förhoppningsvis för patienterna kommer detta att bekräftas i den slutliga analysen.”

Med tanke på NETs heterogena karaktär var det viktigt att ha en fas III-studie av denna behandling strikt på patienter med NETs i mellangärdet, sade Electron Kebebew, M.D., chef för Endocrine Oncology Branch vid NCI:s Center for Cancer Research.

”Studiens resultat är betydelsefulla och ger ett nytt behandlingsalternativ” för patienter med avancerad sjukdom, sade han.

Men Dr. Kebebew varnade för att det behövs mer data för att bättre förstå vem som sannolikt gynnas av behandling med 177Lu-Dotatate. Patienterna var berättigade att delta i studien om deras sjukdom hade progredierat inom 3 år efter att deras behandling påbörjades, noterade han.

Inkludering av patienter med ett relativt långt intervall till cancerprogression skulle kunna ha snedvridit de progressionsfria eller totala överlevnadsdata i förhållande till vad som har setts i studier som prövar andra behandlingar, säger dr. Kebebew sade.

Biverkningar begränsade hittills

Somatostatinanaloger kopplade till radioaktiva isotoper kan orsaka allvarliga njurproblem, men åtminstone hittills har det inte funnits några tecken på detta problem i NETTER-1-studien.

Även om fler patienter som fick 177Lu-Dotatate upplevde biverkningar var allvarliga toxiska effekter begränsade och hanterbara, förklarade Dr Strosberg.

Det kommer att vara viktigt att övervaka patienterna på lång sikt, sade Dr Kebebew, eftersom ”vi har sett att patienterna har en progressivt sjunkande njurfunktion” efter behandling med dessa medel.

Det vanligaste problemet som var kopplat till behandlingen i studien var illamående och kräkningar. Men dessa problem orsakades vanligtvis inte av 177Lu-Dotatate, utan snarare av den medföljande infusionen av en cocktail av cirka 20 aminosyror för att hjälpa till att förhindra eventuella njurskador, sade Dr. Strosberg.

Utanför försöket får patienter som behandlas i Europa – där 177Lu-Dotatate utvecklades och har studerats i stor utsträckning – typiskt sett infusioner av endast två aminosyror tillsammans med läkemedlet och upplever mycket mindre illamående, fortsatte han.

I juni 2016 beviljade FDA prioriterad granskning för den nya läkemedelsansökan som lämnats in av Advanced Accelerator Applications för 177Lu-Dotatate, vilket innebar att den skulle påskynda sin granskningsprocess.

Men i slutet av förra året begärde myndigheten revideringar av hur data till stöd för ansökan presenterades och ytterligare data om läkemedlets säkerhet och dess effekter i olika patientundergrupper, vilket har fördröjt beslutet om huruvida läkemedlet ska godkännas.