INTRODUKTION

Beskrivningar av myonekros (gasgangrän) har funnits i historien sedan medeltiden. Bottini kunde 1871 tydligt påvisa det bakteriella ursprunget bakom denna sjukdom; han kunde dock inte isolera en orsakande organism (Bottini, 1871). Den första av dessa organismer identifierades 1877 av Pasteur och Joubert och fick namnet Vibrion septique (Pasteur och Joubert, 1877). I dag är denna organism, som nu kallas Clostridium septicum, en av sex histotoxiska clostridier som kan utlösa gasgangrän (clostridial myonekros) hos människor (MacLennan, 1962). Medan de flesta histotoxiska clostridier i första hand orsakar gangrän efter kontaminering av ett sår eller en skada med sporer eller vegetativa celler, är C. septicum en viktig orsak till icke-traumatisk gasgangrän och nekrotiserande enterokolit hos personer som har koloncancer, neutropeni, diabetes, leukemi och olika andra predisponerande tillstånd. Eftersom det inte krävs något yttre trauma för att initiera denna sjukdom, tror man att infektionen härrör från en endogen källa, förmodligen kolon.

C. septicum utarbetar olika toxiner och virulensfaktorer som sannolikt bidrar till sjukdomen. Det första av dessa upptäcktes och renades delvis 1944 av Bernheimer och fick namnet alfa-toxin (AT) (Bernheimer, 1944). Även om de dödliga och hemolytiska aktiviteterna hos C. septicum renades tillsammans av Bernheimer, bekräftades inte det faktum att AT var ansvarig för båda dessa aktiviteter förrän AT renades till homogenitet nästan 50 år senare av Ballard (Ballard et al., 1992). AT utsöndras av C. septicum och uppvisar den typiska strukturen för ett typ II-sekretat protein med en 31-residual aminoterminal signalpeptidsignal. Sekretat AT uppvisar en massa på 46 550 D och produceras som en inaktiv protoxin. Såsom beskrivs nedan kräver aktivering av AT klyvning av en aminoterminal propeptid på 45 aminosyror. AT är den enda dödliga faktorn som utsöndras av C. septicum med en rapporterad LD50 på 10 μg kg-1 hos möss (Ballard et al., 1992). Vid injektion av renad AT drabbas möss av chock och död, samma förlopp som ses hos mänskliga patienter med icke-traumatisk gasgangrän (Ballard et al., 1992). Det verkar alltså som om AT är den huvudsakliga orsaken till de chockliknande symtom som uppstår vid C. septicum icke-traumatisk gasgangrän.

Och även om många clostridiearter producerar toxiner är AT än så länge unik bland clostridierna. AT ansågs ha likheter med toxiner från C. chauvei och C. histolyicum, men ingen av dessa organismer producerar toxiner som är korsreaktiva med antikroppar mot AT (Ballard et al., 1992). AT är ett porbildande toxin som bildar homo-oligomeriska komplex på cellmembran som består av fem till sju monomerer. Detta gör att dess verkan liknar flera icke-klostridiella bakterietoxiner, inklusive Staphylococcus aureus alfahemolysin (Gouaux et al., 1997), cytotoxinet från Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al., 1994), den skyddande antigenkomponenten i mjältbrandstoxin (Benson et al., 1998), enterolobin från det brasilianska trädet Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) och aerolysin från Aeromonas hydrophila (Howard och Buckley, 1985). AT:s primära struktur (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) uppvisade en slående sekvenslikhet med aerolysin (72 % likhet, 27 % identitet) (Ballard et al., 1995).

Baserat på likheten mellan dess primära struktur och dess funktionella egenskap med aerolysin tillhör AT nu den lilla och ovanliga klassen av aerolysinliknande cytolytiska toxiner. Den aerolysinliknande familjen av cytolytiska toxiner är ny bland alla porbildande toxinfamiljer eftersom den innehåller medlemmar från en grampositiv bakterie (AT från C. septicum), en gramnegativ bakterie (aerolysin från Aeromonas hydrophila) och en eukaryotisk organism (enterolobin från frön av det brasilianska trädet contortisiliquum). Dessutom tyder den senaste lösningen av kristallstrukturen för C. perfringens epsilontoxin på att det är den nyaste medlemmen i denna familj av toxiner (Cole et al., 2004; kapitel 35, denna volym). Hittills är denna toxinfamilj den mest fylogenetiskt diversifierade familjen av porbildande toxiner. Medlemmarna i denna familj uppvisar en hög grad av sekvenslikhet med aerolysin (27 % med AT, 36 % med enterolobin); det finns dock ingen betydande sekvenshomologi mellan AT och enterolobin eller epsilontoxin. Likheterna i struktur och funktion mellan AT och aerolysin har utgjort en viktig resurs för studiet av strukturen och mekanismen hos denna familj av toxiner.