Introduktion

Under 2003 upptäckte Drug Enforcement Agency för första gången levamisol i kokainstenar. År 2008 identifierade tjänstemän i Alberta, Kanada, ett kluster av oförklarliga fall av agranulocytos i samband med kokain som förorenats med levamisol. Levamisol är ett veterinärmedicinskt läkemedel som främst används för att behandla maskangrepp hos boskap. Det kan lätt köpas över hela världen i olika former (tabletter, geler, lösningar, pastor och pulver). Levamisol, som är tetramisolets levo-enantiomer, utvecklades ursprungligen som ett antihelminthiskt medel. Levamisol är godkänt av Förenta staternas Food and Drug Administration som adjuvant kemoterapi, tillsammans med 5-fluorouricil, för behandling av tjocktarmscancer. Eftersom levamisol har immunstimulerande och immunmodulerande egenskaper har det också använts för behandling av olika autoimmuna sjukdomar (reumatoid artrit, juvenil reumatoid artrit och nefrotiskt syndrom) och cancer (bröst- och lungcancer). Levamisol anses öka aktivering och proliferation av T-celler, neutrofilernas rörlighet, vidhäftning och kemotaxis. Det antas också öka bildandet av antikroppar mot olika antigener. Tyvärr fungerar det också som en hapten och utlöser en immunreaktion som orsakar opsonisering och förstörelse av vita blodkroppar.

Fallpresentation

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

En 49-årig man kom till akutmottagningen med feber, frossa, allmänt illamående, svaghet och svarta lesioner på öronen. Hans anamnes var endast anmärkningsvärd för kronisk kokainanvändning. Livstecken visade följande: Blodtryck 140/90, temperatur 38,7 grader Celsius, hjärtfrekvens 120 och syremättnad 96 % vid RA. Han var något orolig vid fysisk undersökning och noterades ha nekrotiska lesioner på båda öronen (se foto).
Hans laboratorietester visade att urinens toxikologiska immunoassay screenade positivt för kokain och att blodstatusen visade agranulocytos 19 celler/mm3. Han återhämtade sig efter antibiotikabehandling, behandling med filgastrim (granulocytkolonistimulerande faktor, G-CSF) och sårbehandling. Hans crackpipa förvärvades vid ett senare tillfälle av narkotikapolisen och kokainresterna testades också positivt för levamisol.

Frågor

1. Vad är levamisol?
2. Varför är levamisol ett bra ”skärande” medel?
3. Vilka är de tre klassiska kliniska presentationerna av kokain som förfalskats med levamisol?

Epidemiologi

Miljoner människor använder kokain varje månad i USA. DEA upptäckte levamisol i kokainstenar för första gången 2003. År 2008 var 30-44 % av kokainutställningarna förfalskade. I januari 2010 innehöll 73,2 % av de beslagtagna kokainföremålen levamisol, enligt Drug Intelligence Brief. I flera nyligen genomförda undersökningar runt om i landet har föroreningsgraden varierat från cirka 40 % till nästan 90 %. Kontaminering har också nyligen beskrivits i europeiska länder.

Patofysiologi

En ”skärande” substans är ett förfalskningsmedel som används för att öka vikten eller volymen av en läkemedelsprodukt och som ofta anses modifiera eller öka läkemedelseffekten. Beroende är komplext och moduleras av dopamin- och melaninkoncentrerande hormonsystem i hjärnans mesolimbiska och nucleus accumbens-regioner. I djurmodeller ökar levamisol dopaminet i hypotalamus, striatum och mellanhjärnan. Det antas också öka den perifera sympatiska aktiviteten, den centrala neurotransmissionen och bilda amfetaminliknande metaboliter. Levamisol är ett utmärkt ”cutting”-medel eftersom det är vitt, billigt, i pulverform, lätt att köpa och tros öka de euforiska effekterna av kokain. Studier har visat att det kan finnas en genetisk predisposition för utveckling av agranulocytos/vaskulit hos de individer som är HLA-B27-positiva eller har HLA-klass 1-antigen. Patienterna kan också utveckla antinukleära antikroppar eller anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar vilket gör att de är i riskzonen. De flesta patienter som utvecklade agranulocytos gjorde det efter att ha rökt kokain, och 50 % av patienterna hade mer än en episod av agranulocytos.

Diagnos

Diagnosen baseras vanligen på klinisk presentation och viktiga fynd vid fysisk undersökning och laboratoriefynd. Viktiga laboratorietester som kan utföras på sjukhus inkluderar fullständig blodkroppsräkning med differentialräkning, toxikologisk urinscreening för kokainmetabolit, benmärgsbiopsi om det är kliniskt indicerat eftersom inte alla patienter kommer att ha agranulocytos och/eller nekrotiska lesioner samtidigt. Det har också rapporterats om hyponatremi och akut njurskada; därför är det också rimligt att kontrollera en kemipanel hos dessa patienter. Levamisol kan testas med GC/MS i urin och plasma vid lokala hälsovårdsmyndigheter, referenslaboratorier och kriminaltekniska laboratorier, men det tar vanligtvis några dagar att få resultat i de flesta kliniska miljöer. Urinen bör vara positiv för kokainmetabolit (bensoylecgonin).

Behandling

Riktlinjer för behandling baseras endast på klinisk erfarenhet, fallserier och fallrapporter eftersom inga systematiska översikter eller specifik behandling har publicerats eller godkänts allmänt. Agranulocytos kan stoppas genom upphörande av kokainanvändning, G-CSF vid allvarlig neutropeni (krävs ofta inte eftersom räknevärdena vanligen förbättras inom 5-10 dagar), benmärgsbiopsi vid klinisk osäkerhet och lämplig antibiotika vid kliniska tecken på infektion. Kutan vaskulit kan behandlas med kokainstopp, antibiotika vid tecken på infektion, eventuellt kortikosteroider och plastikkirurgisk konsultation om nekrosen är djupgående. Om en patient uppvisar leukoencefalopati som tros vara relaterad till kokain kontaminerat med levamisol ska personen behandlas med kokainstopp, kortikosteroider, intravenöst immunglobulin (IVIG), plasmaferes och eventuellt hyperbar syrgasbehandling.

Diskussion av fallfrågor

1. Vad är levamisol?
   Svar: Levamisol är ett veterinärmedicinskt läkemedel som främst används för att behandla maskangrepp hos boskap. Det har också använts experimentellt och historiskt för att behandla olika autoimmuna sjukdomar och cancer hos människor. På senare tid har det använts som ett förfalskningsämne i kokain.
2. Varför är levamisol ett bra skärande medel?
   Svar: Levamisol är ett bra skärande medel: Levamisol är ett utmärkt skärande medel eftersom det är vitt, billigt, finns i pulverform, är lätt att köpa och tros öka de euforiska effekterna av kokain.

Vilka är de tre klassiska kliniska presentationerna av levamisol?
Svar: Levamisol är ett utmärkt skärande medel för att öka de euforiska effekterna av kokain: Även om få individer utvecklar toxicitet måste läkare och giftcentraler vara medvetna om det som en etiologi för patienter som presenterar oförklarlig agranulocytos, vaskulit eller leukoencefalopati.