INLEDNING

Kombinationsprodukter definieras som terapeutiska produkter som kombinerar två eller flera produkter (läkemedel/utrustning, biologiska produkter/utrustning, biologiska produkter/läkemedel eller läkemedel/utrustning/biologiska produkter) som regleras och säljs som en enda enhet. I takt med att dessa farmaceutiska och biologiska terapier och behandlingar har utvecklats har också behovet av att utveckla lämpliga leveransmekanismer för dessa tillämpningar ökat. När man utvecklar en kombinationsprodukt finns det många saker att ta hänsyn till – förhållandet mellan utvecklingen av anordningen och läkemedlet eller biologiska läkemedlet, tidig etablering av regulatoriska och kliniska strategier, förståelse av användarnas behov, fastställande av produktkrav samt variationer i tillverkningen av anordningen.

UTVECKLINGSSTRATEGI &SKALERING

En effektiv process för utveckling av en kombinationsprodukt börjar med att man förstår de regulatoriska/kliniska strategierna. Genom att skapa strategier i ett tidigt skede kan man se till att utvecklingen av produkten är anpassad till utvecklingen av läkemedlet (läkemedlet) eller det biologiska läkemedlet och tillämpliga myndighetskrav, vilket i sin tur minskar tiden fram till marknadsintroduktion.

En integrerad regulatorisk/klinisk strategi minskar avsevärt riskerna med produkten i ett tidigt skede av utvecklingen samt minskar antalet frågor från det granskande organet.

Regulatorisk strategi
För att lämna in registreringsansökan för en kombinationsprodukt måste man uppfylla kraven för läkemedel/biologi och en skalad version av historikfilen för konstruktionen av anordningen. Mängden dokumentation om utvecklingen av produkten kan variera beroende på vilket ledande tillsynsmyndighet, baserat på produktens primära verkningsmekanism (PMOA), som granskar dokumentationen (produkt – CDRH, läkemedel – CDER, eller biologiskt läkemedel – CBER). Att ange PMOA med den enklaste formen av avsedd användning är nyckeln till en snabb inlämning. Följaktligen finns det två frågor att ta ställning till.

Vad är kombinationsproduktens PMOA?
PMOA är den huvudsakliga terapeutiska komponenten som anger kombinationsproduktens avsedda användning. När det gäller till exempel en läkemedelsutlösande stent för att öppna sjuka artärer är PMOA produktens förmåga att öppna artären. Läkemedlet ger en sekundär PMOA som ett ”hjälpmedel”. I det här exemplet kommer produkten sannolikt att lämnas in via FDA:s Center for Devices and Radiological Health (CDRH), som godkänner och godkänner medicintekniska produkter. Om PMOA:n är kopplad till en läkemedels-/anordningsprodukts läkemedelskomponent skulle Center for Drug Evaluation and Research (CDER) vara det ledande FDA-centret. Det tilldelade granskande organet kan vara involverat i cGMP/PAI-inspektioner för de registrerade anläggningarna. Det ledande organet lägger dock vanligtvis ut granskningen av den andra beståndsdelen på sina motsvarigheter.

Sist måste sponsorn definiera PMOA. Företag som har svårt att fastställa PMOA kan lämna in en begäran om utseende (RFD), vilket gör det möjligt för FDA att ge ett bindande beslut. Om det inte är tydligt kommer myndigheten att använda en algoritm för att kategorisera produktens PMOA.

Vilka ansökningar om marknadsföringsunderlag & kommer att krävas?
Avhängigt av PMOA och det ledande FDA-centret kan en tillverkare behöva genomgå kliniska prövningar med hjälp av ett eller flera av följande – Investigational Device Exemption (IDE) för en produkt, och Investigational New Drug (IND) eller New Drug Application (NDA) för ett läkemedel. Det är viktigt att fastställa vilken väg för inlämning som ska användas för att förstå strategin för den kliniska prövningen. Följaktligen hjälper den kunskapen till att identifiera tidsplanen för utveckling av anordningen och den nivå av produktrobusthet som krävs innan inlämning kan ske.

Klinisk strategi
Den kliniska strategin fastställer kritiska milstolpar för utveckling av anordningen, t.ex. när genomförbarhets-prototyper eller elektronik- och mjukvaruutveckling på breadboard-nivå behövs. Dessa milstolpar fortsätter genom processen till när testning av konstruktionsverifiering bör vara slutförd och kommersiellt likvärdig produkt måste vara tillgänglig. Tidiga kliniska studier kan utföras med prototypapparater som producerar den väsentliga kärntekniken i apparaten, men som inte kräver apparaten i dess slutliga kommersiella konfiguration. Det finns dock en punkt där anordningen måste vara ”produktionsliknande” och tillverkas enligt fullständiga cGMPs, verifieras mot kraven på konstruktionsdata och valideras för att visa att den uppfyller den avsedda användningen och behoven. Det är då det är värdefullt att ha en integrerad regulatorisk/klinisk strategi mellan kunden och CMO/leverantören.

Det är absolut nödvändigt att utvecklingsteamet för anordningen förstår de kritiska milstolparna för läkemedelsutveckling så att adekvata resurser används och det kan avgöras om anordningen kommer att uppnå de prestandanivåer och den repeterbarhet som krävs för att bedriva en effektiv läkemedelsutveckling. Att tidigt förstå den kliniska tidsplanen bidrar till att säkerställa att det mest effektiva tillvägagångssättet beaktas genom att utvecklingsstrategin skalas upp på lämpligt sätt.

Det är också viktigt var studierna kommer att äga rum; det tenderar att vara lättare att rekrytera patienter och mindre kostsamt att genomföra studier utanför USA. FDA kan dock vara mindre benägen att acceptera de kliniska uppgifterna på grund av förtroendet för sponsorns studieplan för kliniska uppgifter och själva dataintegriteten. Med 2015 års vägledning i detta ämne har företagen tydligare riktlinjer och en bättre väg till godkännande.

UNDERSTANDING PRODUCT NEEDS
Att definiera användarens, företagets eller intressentens behov är grundläggande för att utveckla en produkt som kommer att bli framgångsrik. För att tillfredsställa dessa behov måste produkten vara:

• Nyttig – uppfyller ett specifikt behov

• Användbar – lätt att förstå och hantera

• Önskvärd – tilltalande för den tilltänkta användaren så att den kommer att vara tas med i deras dagliga användning

• Manufacturable – processutfallet motsvarar det faktiska värdet eller det önskade målet och kan upprepas

En integrerad produktutvecklingsprocess, som kombinerar människocentrerade designprinciper med en solid design för tillverkningsfilosofi, förbättrar sannolikheten för framgång och snabbhet vid marknadsintroduktion. Dessutom behövs lämpliga nivåer av designforskning för att fullt ut förstå användarnas behov.

PRODUKTKRAV

De användares och intressenters behov som identifieras under utvecklingen av anordningen översätts sedan till krav på designinmatning (produktkrav) – med detaljnivå på ingenjörsnivå – och i slutändan till tillverkningsspecifikationer. Kombinationsprodukter består av flera delsystem som måste definieras och förstås väl för att säkerställa att produkten kommer att fungera som avsett. När mjukvara och elektronik är en integrerad del av läkemedelsleveransanordningen blir utvecklingen ännu mer komplicerad. Även om vissa krav kan behandlas oberoende av varandra, måste en uppsättning krav utvecklas för att integrera läkemedlet och produkten tillsammans – med tonvikt på hur varje del kan påverka den andra negativt.

När läkemedelsämnets målproduktprofil (TPP) har fastställts, är det viktigt att relatera denna till de materialvetenskapliga aspekterna av produktutvecklingen när det gäller t.ex. stabilitet, toxicitet och ADME-studier. Ett sätt att tydligare definiera detta förhållande är i tidig utveckling, med användning av Quality-by-Design (QbD). QbD (läkemedel) och proof-of-concept (produkt) utesluter inte varandra. Genom utveckling av ett designutrymme hjälper QbD till att fastställa läkemedelssubstansens målproduktprofil (TPP). Designutrymmet för TPP kan dock påverkas av egenskaperna hos de material (läkemedelsleveransanordning) där produkten kommer i kontakt med produkten. Denna potentiella interaktion över tid (stabilitet) kan eventuellt förändra läkemedlets effektivitet, sterilitet etc., vilket i sin tur sänker läkemedelsproduktens effektivitet och ändamålsenlighet för terapeutisk effekt.

Läkemedelsprestanda
Krav som fokuserar på enbart läkemedlet beskriver typiskt sett hur molekylen och formuleringen måste konfigureras så att läkemedlet får sin önskade effekt när det väl interagerar med patienten. Dessa krav omfattar ofta farmakokinetik, farmodynamik och andra definitioner av farmakologisk prestanda.

Enhetens prestanda
Enhetsspecifika krav beskriver vanligtvis hur enheten kommer att interagera med användaren och hur läkemedlet kommer att förberedas för leverans. Teknik för mänskliga faktorer, designforskning och industriell design (gemensamt kända som människocentrerad design) har alla en viktig roll när det gäller att fastställa dessa anordningskrav. Hur anordningen används är avgörande för att säkerställa att läkemedlet levereras på avsett sätt. Kombinationsprodukter bör vara lätta att använda, och under utvecklingsprocessen bör lämpliga nivåer av användarrisker bedömas. Formella användbarhetsstudier, tidigt i utvecklingsprocessen, ger information om apparatens utformning och tekniska prestandastudier.

Drug & Device Integration
Utarbetandet av kraven för var apparaten påverkar läkemedlets prestanda är den mest utmanande delen av denna process. Ett partnerskap mellan utvecklingsgrupperna för läkemedel och anordning är viktigt för att lyckas, tillsammans med en förståelse för varje grupps behov (bilateral utbildning). Utvecklingsföretagen måste förstå mekanismerna för läkemedelsdispersion (t.ex. aerosol, transdermalt, subkutant) för att kunna identifiera de egenskaper hos utrustningen som kan påverka läkemedelstillförseln. På samma sätt behöver läkemedelsutvecklingsföretag förstå tillverkning och variation av anordningar och samtidigt uppmärksamma materialvalet – det kan påverka läkemedelsleverans och prestanda.

Båda grupperna behöver också förstå anordningsutvecklingens karaktär och läkemedelsutvecklingens kliniska karaktär, så att dessa kritiska gränsytor kan identifieras, kvantifieras och stabiliseras tidigt och generera robusta kliniska data. Följande är exempel på gränssnitt för läkemedel/anordningar och hur båda grupperna kan generera krav.

Container Closure System
Anordningar betraktas ofta som en del av eller hela ett container Closure System (CCS). Enligt FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (FDA:s vägledning för industrin – behållarförslutningssystem för förpackning av humanläkemedel och biologiska läkemedel): ”Ett behållarförslutningssystem avser summan av de förpackningskomponenter som tillsammans innehåller och skyddar doseringsformen. Detta inkluderar primära förpackningskomponenter och sekundära förpackningskomponenter, om de senare är avsedda att ge ytterligare skydd åt läkemedelsprodukten.” Denna kritiska distinktion är viktig eftersom de flaskor, ampuller, flaskor eller gjutna komponenter som ett företag använder för att inrymma ett läkemedel måste testas tillsammans med läkemedlet och betraktas som en ”helhet” under hela produktutvecklingsprocessen.

Läkemedelsproduktintegritet och -effektivitet är ytterligare aspekter för varför CCS måste testas grundligt mot förhållanden vid kanten av fel. Varje potentiellt brott mot en CCS för en steril produkt, parenteral eller injicerbar produkt skulle kunna föra in biprodukter, toxiner, föroreningar eller andra främmande material som skulle kunna påverka läkemedelsproduktens stabilitetsprofil; läkemedelsprodukten skulle kunna vara mindre effektiv för det målinriktade sjukdomstillståndet, biverkningar skulle kunna uppträda på grund av de främmande materialen eller den nedbrutna produkten, eller en kombination av dessa två saker skulle kunna inträffa. CCS måste möjliggöra produktens integritet genom hela försörjningskedjan fram till slutet av utgångsdatumet.

Formulering
Läkemedelsformuleringen kan påverka hur läkemedlet rör sig, interagerar med och levereras genom anordningen. Vissa formuleringar kan vara känsliga för molekylär skjuvning och kräver långsam, laminär leverans genom anordningen, medan andra formuleringar (särskilt inhalatorer) kan ha höga statiska laddningar som attraherar till plast och kräver anordningsmaterial som avleder statisk elektricitet. Dessutom måste vissa formuleringar utvecklas med tanke på syftet med anordningen och steriliseringsmetoden. Vissa ämnen, särskilt peptider, är extremt värmelabila, där proteinmolekyler kan brytas sönder, brytas ned eller förändras till en ny form med höga föroreningsprofiler som kan bli giftiga om de administreras.

Enhet
Enheten kan ha en betydande inverkan på produktens prestanda. För det första är anordningen det primära användargränssnittet och kontrollerar användardelen av hur läkemedlet levereras. Teknik för mänskliga faktorer och industriell design bör påverka denna del av utvecklingen av anordningen. Anordningen är det sätt på vilket läkemedlet pressas, extruderas, inhaleras eller på annat sätt ”levereras” till patienten. Krav som fastställer läkemedlets position – före leverans, leveransvägen, metoden för aktivering av leveransen – påverkar alla hur mycket (volym) och i vilken takt (tid) läkemedlet kommer in i patienten.

DOKUMENTFABRIKNINGSVARIATION
Det är allmänt känt att apparat A inte är densamma som apparat B när man ser på en mikroskala. Det är här specifikationerna kommer in i bilden. En anordning kommer att tillverkas enligt specifikationer som oftast styr storleken på en funktion och/eller dess position i förhållande till en annan funktion. Detta är mycket viktigt att förstå, särskilt för dem med farmaceutisk eller biologisk bakgrund. En anordning består av flera komponenter, var och en med flera funktioner och varje funktion kräver en viss tillverkningstolerans, vilket skapar ett stort utrymme för variationer i anordningens prestanda.

Specifikationer härleds från krav, men specifikationerna är inte krav i sig själva. Om kravet på en fjäderbelastad spruta är att leverera läkemedlet inom 1-2 sekunder efter aktivering måste enhetsteamet skapa tillverkningsspecifikationer och toleranser för att generera detta resultat.

I följande exempel behöver läkemedlets viskositet en specifikation för att systemet ska kunna uppfylla kravet. På samma sätt har olika funktioner i denna enkla fjäderbelastade spruta specifikationer och toleranser för att uppfylla detta krav.

• Sprutans innerdiameter: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Punkarens ytterdiameter: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Nålens innerdiameter: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Läkemedelsviskositet: XXXX +/- XXXX

• Fjädringshastighet: XXXX +/- XXXX

Spruttillverkaren ansvarar för att sprutorna uppfyller specifikationen 1,00 mm +/-0,05 mm. Kolvtillverkaren ansvarar för att kolvarna uppfyller specifikationen 1,10 mm +/- 0,05 mm, och så vidare.

Samma sak gäller för programvara och elektronik där komplexa algoritmer kan utvecklas tidigt för att utföra en funktion med hjälp av en, två eller tre prototypapparater. Under utvecklingen måste mjukvaru- och elektronikgrupperna förstå tillverkarens toleranser för sensorer, processorer och liknande samt gjutna eller tillverkade komponenter. Programvaruutveckling kan kräva kontinuerlig utveckling när ytterligare enheter produceras och komponentvariationen börjar.

Förväntningar i lagstiftningen om konfigurationshantering för medicintekniska produkter med programvaruplattformar bör inte förbises. Konfigurationshantering säkerställer att konfigurationer som byggs överensstämmer med deras dokumenterade krav och byggs enligt rätt versioner av dessa dokument. En kapacitetsmodell för konfigurationshantering bör upprättas från de tidiga skedena av utvecklingen av enheten till slutet av livslängden.

Rätta toleranser för olika funktioner
Partnerskap med tillverkaren under designprocessen, eller samarbete med ett företag för utveckling av enheter som verkligen förstår tillverkning, säkerställer att tidiga koncept inte är beroende av komponentfunktioner som inte kan produceras i större volymer. När man tillverkar en enda komponent eller en liten volym av komponenter kan man ofta uppnå mindre toleranser. I högre volymer införs dock mer variation i tillverkningsprocessen.

Karakteriseringstestning
När de första specifikationerna och toleranserna har fastställts (med input från tillverkningen) kan delar prototyperas vid sina specifikationsgränser för att avgöra om toleranserna är lämpliga. När prestandan karakteriseras mot en rad olika storlekar på egenskaperna kallas det ofta för karakteriseringsprovning. Detta ger förtroende för att tillverkningsspecifikationerna och toleranserna kommer att resultera i en produkt som uppfyller kraven när den tillverkas i kommersiella volymer. Prototypfunktioner, vid sina storleksgränser, gör det möjligt att förfina programvara och komplexa algoritmer som kan ha kontakt med användaren eller vara ansvariga för att kontrollera någon aspekt av läkemedelstillförseln.

Karakteriseringstestning, som integreras i utvecklingsprocessen, är nyckeln till att förstå hur interaktioner mellan läkemedel och anordning kommer att observeras vid fullskalig tillverkning. Denna aktivitet kan planeras för och utföras som en del av strategin snarare än att felsöka fel/defekter när komponentvariationen kommer in i processen.

SAMMANFATTNING
Det finns många saker att ta hänsyn till när man utvecklar en kombinationsprodukt och större möjlighet till framgång med tidig involvering i designen och noggrann hänsyn till allas kunskapsbehov. Innan du påbörjar utvecklingen av din kombinationsprodukt bör du tänka på följande:

• Ett tidigt fastställande av den regulatoriska och kliniska strategin bidrar till att säkerställa att en lämpligt skalad utveckling av produkten uppfyller de regulatoriska kraven och ligger i linje med de kliniska milstolparna.

• Användarens och intressenternas behov är grunden för produktutvecklingen och bidrar till att säkerställa att rätt produkt utvecklas.

• Produktkrav säkerställer att produkten har byggts på rätt sätt och måste fastställas för:

  – Läkemedelsprestanda
  – Enhetsprestanda
  – Läkemedels-/enhetsintegrationsprestanda

• Den variation som uppstår vid tillverkningen av enheter måste förstås och utformas för. Karakteriseringstester bör utföras för att förstå hur tillverkningsspecifikationer och toleranser påverkar produktens prestanda.

För att se det här numret och alla tidigare nummer online, besök www.drug-dev.com.