Det var den andra romersk-katolska kyrkan i Philadelphia. Den byggdes 1763 som en söndagskyrka som skulle användas av församlingsmedlemmarna i Old St Joseph Church. Den blev så småningom en egen församling. Kyrkan var framträdande i livet i det koloniala och revolutionära Philadelphia.

Old St Mary’s Church var platsen för det första offentliga religiösa minnet av självständighetsförklaringen.

Old St Mary Church blev den första katedralen i Philadelphias romersk-katolska stift 1810. Den förblev som sådan fram till 1838.

Många framstående personer från kolonialtidens Philadelphia och revolutionen frekventerade denna historiska kyrka.

Medlemmar av den kontinentala kongressen deltog i gudstjänster här vid fyra tillfällen mellan 1777 och 1781. George Washington, i en ekumenisk anda, bad här vid minst två tillfällen. Puritanern John Adams kom också hit och skrev till sin hustru Abigail,

”musiken, som bestod av en orgel och en kör av sångare, pågick hela eftermiddagen utom vid predikan, och församlingen sjöng mycket ljuvligt och utsökt. Här finns allt som kan lägga beslag på öga, öra och fantasi, överallt som kan charma och förhäxa de enkla och okunniga, jag undrar hur Luther någonsin lyckades bryta förtrollningen.” – US Library of Congress