Vetenskapliga höjdpunkter av Ann A. Kiessling, PhD

• Ladda ner eller skriv ut den här artikeln som PDF

Vad är hiv-sjukdom?

Humant immunbristvirus (hiv) infekterar vissa typer av celler i immunförsvaret. Liksom de flesta virus måste viruset, för att hiv ska kunna infektera en cell, binda till ett specifikt protein, en så kallad receptor, på cellens yta. Det finns många olika typer av celler i vårt immunförsvar, och var och en spelar en specifik roll i kampen mot infektioner, både bakteriella och virala. Våra kroppar producerar miljarder nya immunceller varje dag från stamcellsreservoarer i benmärgen.

HIV infekterar immunceller som har ett protein som kallas CD4 på sin yta. Vissa hiv-infekterade CD4-celler dör, men andra stannar kvar i kroppen och är beredda att bekämpa en ny infektion vid ett senare tillfälle. När den hiv-smittade personen möter en ny infektion, t.ex. influensa, eller en infekterad skada reagerar den hiv-infekterade CD4-cellen som en pålitlig medlem av immunförsvaret. Den aktiveras, förökar sig och som en bieffekt producerar den nya hivpartiklar innan den dör. De nya hiv-partiklarna infekterar sedan nya CD4-celler och sätter igång en upprepning av cykeln. Eftersom miljarder nya immunceller tillverkas varje dag tar det i allmänhet flera år innan en hiv-smittad person förlorar tillräckligt många CD4-celler för att ha en negativ inverkan på hans/hennes förmåga att bekämpa andra infektioner. När antalet CD4-celler har minskat så mycket att individen inte längre kan bekämpa nya infektioner på ett effektivt sätt har deras hiv-sjukdom utvecklats till ett nytt tillstånd som benämns förvärvat immunbristsyndrom (aids).

Virusreceptor: Det protein på en cells yta som gör det möjligt för viruset att binda sig till och sedan ta sig in i cellen för att infektera den

Innsågs det ett botemedel mot hiv-infektion?

Nej. Den behandlas för närvarande med läkemedel som blockerar specifika steg i hiv-infektionens livscykel i CD4-cellerna, men eftersom vissa CD4-celler lever i årtionden och inte dödas av hiv-läkemedlen, kvarstår potentialen för dem att aktivera, föröka sig och ge upphov till nya viruspartiklar i årtionden. Immuncellernas långa livslängd är viktig för sjukdomsminnet, dvs. det är anledningen till att vuxna inte får barndomssjukdomar som vattkoppor och anledningen till att vaccinationer är effektiva mot sjukdomar som polio under många decennier.

Immunsystem: samling av celler som reagerar på och eliminerar infektioner och främmande cellinvadörer

Kan stamceller bota hiv-sjukdomar?

För över 50 år sedan utvecklades behandlingar för vissa sjukdomar i immunsystemet, och är de ursprungliga stamcellsterapierna. Behandlingarna innebär att man förstör alla sjuka immunceller, till exempel leukemier, med strålbehandling och cancerläkemedel. (6,7,8). När det sjuka immunsystemet förstörts ersätts det genom att transplantera nya immunceller från benmärgen från en frisk donator.

Benmärgstransplantation: överföring av friska stamceller från benmärgen från en donator till en mottagare vars eget immunsystem har förstörts

Detta har nu blivit en rutinmässig behandling för många cancerformer och sjukdomar i blodet(1). Tidigt under hiv-pandemin insåg man att benmärgstransplantationer skulle kunna bota hiv-sjukdomen. Men hinder har stått i vägen för detta terapeutiska tillvägagångssätt:

För det första måste alla hiv-infekterade CD4-celler i mottagaren förstöras före transplantationen. Om så inte sker kommer donatorns benmärgsceller att infekteras med hiv, och transplantationen kommer att ha varit förgäves. Eftersom alla CD4-celler överallt i kroppen inte förstörs av strålning och läkemedel har man observerat infektion av transplanterad benmärg (2). Eftersom tillgången på benmärg är begränsad var läkarkåren ovillig att ”slösa” värdefull benmärg på infektion av hiv.

För det andra måste den transplanterade benmärgen passa perfekt till mottagarens celler, annars kommer det nya immunförsvaret att angripa dem som ”främmande”, vilket leder till ett livshotande tillstånd som kallas ”transplantat mot värd-sjukdom” (se: Patientspecifika stamceller). Eftersom få matchningar är perfekta behandlas benmärgsmottagare vanligtvis med immunsupprimerande läkemedel. Eftersom immunsuppression av hiv-smittade personer leder till aids, begränsade denna möjlighet ytterligare entusiasmen för benmärgstransplantationsbehandling för hiv-sjukdom och begränsade den till de personer som också utvecklade en cancer för vilken benmärgstransplantation behövdes.

Viktigt nog rapporterades bevis för effektiviteten av benmärgstransplantation för hiv-sjukdom 2009 i New England Journal of Medicine(3). Ett team av tyska läkare som behandlade en hiv-smittad man med cancer, lymfom, genom benmärgstransplantation kunde använda en benmärgsmatch från en individ som var naturligt resistent mot hiv-infektion. Till skillnad från tidigare rapporter blev de nya benmärgscellerna inte infekterade med hiv.

Vad är naturlig resistens mot hiv-infektion?

Studier av personer som rutinmässigt utsattes för hiv, men som inte blev smittade, avslöjade att en effektiv infektion, förutom att cellerna har CD4-proteinet, också behöver ett av två ytterligare receptorproteiner, som kallas CXCR4 och CCR5. CXCR4 är ett protein som uttrycks på ytan av många celler, inte bara CD4-celler, men CCR5 uttrycks mindre ofta. Individer som genetiskt saknar CCR5 verkar normala och uppvisar en anmärkningsvärd motståndskraft mot hiv-infektion. Benmärgsdonatorn till den tyska patienten saknade genetiskt sett CCR5-proteinet.

Hur kan stamceller ge terapi för hiv-sjukdom?

Den proof-of-concept-rapport från Tyskland stöder värdet av benmärgstransplantation vid hiv-sjukdom. Den nya utvecklingen inom stamcellsvetenskapen öppnar nya vägar för att lösa de största hindren för detta terapeutiska tillvägagångssätt.

För det första kommer möjligheten att härleda patientspecifika stamceller (se: Patientspecifika stamceller) att eliminera slöseri med värdefull benmärg.

För det andra har laboratoriemetoderna för att utveckla benmärgsstamceller från patientspecifika stamceller gjort stora framsteg under de senaste två åren (4), vilket gör att man slipper behovet av en god vävnadsmatch från en benmärgsbank.

För det tredje har laboratoriemetoderna för att stänga av gener i stamceller också gjort stora framsteg under de senaste två åren(5).

Tillsammans är det nu möjligt att få fram patientspecifika stamceller från hiv-infekterade personer, differentiera dem till benmärgsstamceller och slå ut CCR5-proteinet, vilket gör dem resistenta mot hiv-infektion. Denna cellkälla skulle sedan vara tillgänglig för transplantation till den hivinfekterade individen, som eventuellt måste förbereda sig genom att genomgå strålning och läkemedelsbehandling för att fullständigt avlägsna alla hivinfekterade celler. Eftersom de nya cellerna inte kommer att vara mottagliga för hiv-infektion kan det vara möjligt att de med tiden helt enkelt skulle ersätta individens hiv-infekterade celler.

Vad är tidslinjen för att utveckla patientspecifika, CCR5-negativa benmärgsstamceller för hiv-behandling?

Vetenskapen om patientspecifika stamceller utvecklas snabbt. I mitten av 2011 kan de bästa källorna finnas till hands. Inom samma tidsram kommer också de mest effektiva laboratoriemetoderna för att utveckla stamceller till benmärgsstamceller att vara identifierade. Därför är 2012 en realistisk tidsram för utvecklingen av tillförlitliga metoder för att ta fram patientspecifika benmärgsstamceller.

Laboratoriemetoder för att slå ut CCR5-proteinet kan också ta två till tre år. Flera metoder studeras för närvarande(5).

När de CCR5-negativa, patientspecifika benmärgsstamcellerna väl finns tillgängliga, eventuellt senast 2013, måste de studeras med avseende på säkerhet och effekt. Detta kan bli den längsta fasen av arbetet eftersom det kommer att bli nödvändigt att bevisa långsiktig överlevnad och avsaknad av negativa biverkningar i en djurmodell. En försiktig uppskattning för denna fas är 3 till 5 år.

Därmed kommer man, om finansiering finns tillgänglig, att veta inom 5 till 8 år om patientspecifika, CCR5-negativa benmärgsstamceller är ett användbart verktyg i kampen mot hiv-sjukdomen.

Kommer kostnaden att bli för hög?

Innan man vet med vilken effektivitet patientspecifika, CCR5-negativa benmärgsstamceller kan tas fram, kommer det inte att vara möjligt att förutsäga de totala kostnaderna per behandling.

Med tanke på den nuvarande kostnaden på 25 000-50 000 dollar per år och patient för övervakning och behandling av hiv-sjukdom i USA, Det är mycket troligt att stamcellsbehandling kan vara betydligt billigare.

Bedford Research-forskare kommer att påbörja det patientspecifika testikelstamcellsprojektet 2010, så snart finansiering finns tillgänglig.

1. Kiessling AA och Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Bör hiv-positiva patienter med lymfom erbjudas stamcellstransplantation? Bone Marrow Transplantation 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. Generering in vivo av b-cell-liknande celler från CD34+-celler som differentierats från mänskliga embryonala stamceller. Experimental Hematology 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Ett högeffektivt kort hårnåls-RNA nedreglerar kraftigt CCR5-uttrycket i systemiska lymfoida organ i hu-BLT-musmodellen. Blood 115: 1534-1544.
inScience Highlights