Biverkningar

Följande biverkningar diskuteras mer detaljerat i andra delar av etiketten:

• Infusionsreaktioner .
• Kardiopulmonalt stopp .
• Pulmonal toxicitet .
• Dermatologisk toxicitet .
• Hypomagnesemi och elektrolytrubbningar .

Erfarenheter från kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken.

Data som beskrivs i Varningar och försiktighetsåtgärder återspeglar exponering för ERBITUX hos 1373 patienter med SCCHN eller CRC som deltog i kliniska prövningar och behandlades med den rekommenderade dosen i median 7 till 14 veckor .

De vanligaste biverkningarna i kliniska prövningar med ERBITUX (incidens ≥25 %) inkluderar kutana biverkningar (inklusive utslag, pruritus och nagelförändringar), huvudvärk, diarré och infektion.

Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck (SCCHN)

I kombination med strålbehandling

Säkerheten hos ERBITUX i kombination med strålbehandling jämfört med enbart strålbehandling utvärderades i BONNER. De data som beskrivs nedan återspeglar exponering för ERBITUX hos 420 patienter med lokalt eller regionalt avancerad SCCHN. ERBITUX administrerades i den rekommenderade dosen (400 mg/m² initial dos, följt av 250 mg/m² varje vecka). Patienterna fick i median 8 infusioner (intervall 1 till 11) .

Tabell 2 visar frekvens och allvarlighetsgrad av biverkningar i BONNER.

Tabell 2: Utvalda biverkningar hos ≥10 % av patienterna med lokoregionalt avancerad SCCHN (BONNER)a

Biverkningar	ERBITUX med strålning (n=208)		Bestrålningsterapi ensam (n=212)
	Grader 1-4b	Grad 3 och 4	Grad 1-4	Börserna 3 och 4
Allmänt
Asthenia	56	4	49	5
Feverc	29	1	13	1
Headache	19	<1	8	<1
Frossa	16	0	5	0	0
Infusionsreaktiond	15	3	2	0
Infektion	13	1	9	1
Gastrointestinal
Nausea	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarré	19	2	13	1
Dyspepsi	14	0	9	1	.
Metabolism och nutrition
Viktminskning	84	11	72	7
Dehydrering	25	6	19	8
Ökat alanintransaminas	43	2	21	1
	Förstärkt aspartattransaminas	38	1	24	1
Förstärkt alkaliskt fosfatas	33	<1	24	0
Respiratorisk
Pharyngit	26	3	19	4
Dermatologisk
Acneiform Rashf	87	17	10	1
Strålningsdermatit	86	23	90	18
Reaktion på applikationsstället	18	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0
aBiverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i ERBITUX-kombinationsarmen och med högre incidens (≥5 %) jämfört med armen med enbart strålning. bBiverkningar graderades med hjälp av NCI CTC, version 2.0. cInkluderar fall som också rapporterats som infusionsreaktion. dInfusionsreaktion definierad som varje händelse som när som helst under den kliniska studien beskrivs som ”allergisk reaktion” eller ”anafylaktoid reaktion”, eller varje händelse som inträffar den första dagen av doseringen och som beskrivs som ”allergisk reaktion”, ”anafylaktoid reaktion”, ”feber”, ”frossa”, ”frossa och feber” eller ”dyspné”. eBaserat på laboratoriemätningar, inte på rapporterade biverkningar, varierade antalet försökspersoner med testade prover från 205-206 för ERBITUX med strålningsarm; 209-210 för enbart strålning. fAcneiformt utslag definierat som varje händelse beskriven som ”akne”, ”utslag”, ”makulopapulärt utslag”, ”pustulärt utslag”, ”torr hud” eller ”exfoliativ dermatit”.

Den totala incidensen av sena strålningstoxiciteter (oavsett grad) var högre för patienter som fick ERBITUX i kombination med strålbehandling jämfört med enbart strålbehandling. Följande platser påverkades: spottkörtlar (65 % jämfört med 56 %), larynx (52 % jämfört med 36 %), subkutan vävnad (49 % jämfört med 45 %), slemhinnor (48 % jämfört med 39 %), esofagus (44 % jämfört med 35 %), hud (42 % jämfört med 33 %). Incidensen av sena strålningstoxiciteter av grad 3 eller 4 var likartad mellan grupperna med enbart strålbehandling och ERBITUX med strålbehandling.

I kombination med platinabaserad terapi och fluorouracil

Säkerheten hos en cetuximabprodukt i kombination med platinabaserad terapi och fluorouracil eller enbart platinabaserad terapi och fluorouracil utvärderades i EXTREME. De data som beskrivs nedan återspeglar exponering för en cetuximabprodukt hos 434 patienter med återkommande lokoregional sjukdom eller metastaserad SCCHN. Eftersom ERBITUX ger cirka 22 % högre exponering i förhållande till cetuximabprodukten kan nedanstående data underskatta förekomsten och allvarlighetsgraden av biverkningar som förväntas med ERBITUX för denna indikation; tolerabiliteten för den rekommenderade dosen stöds dock av säkerhetsdata från ytterligare studier av ERBITUX . Cetuximab administrerades intravenöst i en dos av 400 mg/m² för den första dosen, följt av 250 mg/m² varje vecka. Patienterna fick i median 17 infusioner (intervall 1 till 89) .

Tabell 3 visar frekvens och allvarlighetsgrad av biverkningar i EXTREME.

Tabell 3: Utvalda biverkningar hos ≥10 % av patienterna med återkommande lokoregional sjukdom eller metastaserande SCCHN (EXTREME)a

Biverkningar	Cetuximab med platina-baserad behandling och fluorouracil (n=219)		Platinbaserad behandling och fluorouracil ensam (n=215)
	Grad 1-4b	Grad 3 och 4	Grad 1-4	Grad 3 och 4
Ögon
Konjunktivit	10	0	0	0	0
Gastrointestinal
Nausea	54	4	47	4
Diarré	26	5	16	16	1
Allmänt och administration
Pyrexi	22	0	13	1
Infusionsreaktionc	10	2	<1	0
Infektioner
Infektiond	44	11	27	8
Metabolism och nutrition
Anorexi	25	5	14	1
Hypokalcemi	12	4	.	5	1
Hypokalemi	12	7	7	7	5
Hypomagnesemi	11	5	5	1
Dermatologisk
Acneiform Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22
22	2	0	0	0
Dermatit Acneiform	15	2	0	0
Torr hud	14	0	<1	0
Alopeci	12	0	7	0
aBiverkningar som uppträdde hos ≥10 % av patienterna i cetuximab-kombinationsarmen och i högre grad (≥5 %) jämfört med platinakombinationen.baserad terapi och enbart fluorouracil arm. bBiverkningar graderades med hjälp av NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion definierad som ”anafylaktisk reaktion”, ”överkänslighet”, ”feber och/eller frossa”, ”dyspné” eller ”pyrexi” den första dagen efter dosering. dInfektion exkluderar sepsisrelaterade händelser som presenteras separat. eAcneiformt utslag definierat som ”akne”, ”dermatit akneiform”, ”torr hud”, ”exfoliativt utslag”, ”utslag”, ”utslag erythematöst”, ”makulärt utslag”, ”papulärt utslag” eller ”pustulärt utslag”. Kemoterapi = cisplatin och fluorouracil eller karboplatin och fluorouracil

För hjärtsjukdomar upplevde cirka 9 % av patienterna i båda behandlingsarmarna i EXTREME en hjärthändelse. Majoriteten av dessa händelser inträffade hos patienter som fick cisplatin och fluorouracil med eller utan cetuximab. Hjärtstörningar observerades hos 11 % och 12 % av patienterna som fick cisplatin och fluorouracil med eller utan cetuximab respektive 6 % och 4 % av patienterna som fick karboplatin och fluorouracil med eller utan cetuximab respektive 6 % och 4 % av patienterna som fick karboplatin och fluorouracil med eller utan cetuximab. I båda armarna var incidensen av kardiovaskulära händelser högre i den undergrupp som innehöll cisplatin och fluorouracil. Dödsfall tillskrivet kardiovaskulära händelser eller plötslig död rapporterades hos 3 % av patienterna i armen med cetuximab med platinabaserad behandling och fluorouracil och hos 2 % av patienterna i armen med enbart platinabaserad behandling och fluorouracil.

K-Ras Wild-Type, EGFR-uttryckande, metastatisk kolorektalcancer (mCRC)

I kombination med FOLFIRI

Säkerheten hos en cetuximabprodukt i kombination med FOLFIRI eller enbart FOLFIRI utvärderades i CRYSTAL. De data som beskrivs nedan återspeglar exponeringen för en cetuximabprodukt hos 667 patienter med K-Ras wild-typ, EGFR-uttryckande, mCRC. ERBITUX ger cirka 22 % högre exponering jämfört med denna produkt, men säkerhetsdata från CRYSTAL överensstämmer i fråga om förekomst och allvarlighetsgrad av biverkningar med de som setts för ERBITUX i denna indikation. Cetuximab administrerades intravenöst i en dos av 400 mg/m² initial dos, följt av 250 mg/m² varje vecka. Patienterna fick i median 24 infusioner (intervall 1 till 224) .

Seriösa biverkningar inkluderade lungemboli, som rapporterades hos 4,4 % av patienterna som behandlades med cetuximab tillsammans med FOLFIRI jämfört med 3,4 % av patienterna som behandlades enbart med FOLFIRI.

Tabell 4 visar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna i CRYSTAL.

Tabell 4: Utvalda biverkningar hos ≥10 % av patienterna med K-Ras vildtyp och EGFR-uttryck, metastaserande kolorektalcancer (CRYSTAL)a

.

Biverkningar	Cetuximab med FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI ensam (n=350)
	Grad 1-4b	Grad 3 och 4	Grad 1-4	Grad 3 och 4
Hematologiskt
Neutropeni	49	31	42	24
Öga
Konjunktivit	18	<1	3	0
Gastrointestinal
Diarré	66	16	60	10
Stomatit	31		3	19	1
Dyspepsi	16	0	9	0
Allmänt och Administration Site
Pyrexi	26	1	14	1
Viktminskning	15	1	9	1
Infusionsreaktionc	14	2	<1	0
Infektioner
Paronychia	20	4	<1	0
Metabolism och Nutrition
Anorexia	30	3	23	2
Dermatologi
Acne-som Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatit Acneiform	26	5	<1	0
Torr hud	22	0	4	0
Acne	14	2	2	0	0
Pruritus	14	0	3	0
Palmar-plantar Erytrodysesthesia Syndrome	19	4	4	<1
Hudsprickor	19	2	1	1	0
aBiverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i cetuximab-kombinationsarmen och med högre incidens (≥5 %) jämfört med enbart FOLFIRI-armen. bBiverkningar graderades med hjälp av NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion definierad som varje händelse som uppfyller de medicinska begreppen allergi/anafylaxi vid någon tidpunkt under den kliniska studien eller varje händelse som inträffar den första dagen av dosering och som uppfyller de medicinska begreppen dyspné och feber eller genom följande händelser: ”akut hjärtinfarkt”, ”angina pectoris”, ”angioödem”, ”autonomt anfall”, ”blodtryck onormalt”, ”blodtryck sänkt”, ”blodtryck ökat”, ”hjärtsvikt”, ”kardiopulmonell svikt”, ”kardiovaskulär insufficiens”, ”klonus”, ”konvulsioner”, ”coronary no-reflow phenomenon”, ”epilepsi”, ”hypertoni”, ”hypertensiv kris”, ”hypertensiv nödsituation”, ”hypotoni”, ”infusionsrelaterad reaktion”, ”medvetslöshet”, ”myokardinfarkt”, ”myokardiell ischemi”, ”prinzmetal angina”, ”chock”, ”plötslig död”, ”synkope” eller ”systolisk hypertoni”. dAcne-liknande utslag definierat genom följande händelser: ”akne”, ”akne pustulös”, ”fjärilsutslag”, ”dermatit akneiform”, ”läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom”, ”torr hud”, ”erytem”, ”exfoliativt utslag”, ”follikulit”, ”genitalt utslag”, ”mukokutant utslag”, ”pruritus”, ”utslag”, ”erytematiskt utslag”, ”follikulärt utslag”, ”generaliserat utslag”, ”makulärt utslag, makulopapulärt utslag, makulovesikulärt utslag, morbilliformt utslag, papulärt utslag, papuloskamöst utslag, pruritiskt utslag, pustulärt utslag, ”rubelliformt utslag, scarlatiniformt utslag, vesikulärt utslag, exfoliering av huden, hyperpigmentering av huden, hudplack, telangiektasi eller xeros.

Som monoterapi

Säkerheten hos ERBITUX med bästa stödjande behandling (BSC) eller enbart BSC utvärderades i studie CA225-025. De data som beskrivs nedan återspeglar exponering för ERBITUX hos 242 patienter med K-Ras vildtyp, EGFR-uttryckande, metastaserad kolorektalcancer (mCRC) . ERBITUX administrerades intravenöst i den rekommenderade dosen (400 mg/m² initial dos, följt av 250 mg/m² varje vecka). Patienterna fick i median 17 infusioner (intervall 1 till 51) .

Tabell 5 visar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar i studie CA225-025.

Tabell 5: Utvalda biverkningar hos ≥10 % av patienterna med K-Ras vildtyp, EGFR-uttryckande, metastaserande kolorektalcancer som behandlades med ERBITUX monoterapi (studie CA225-025)a

>

Biverkningar	ERBITUX med BSC (n=118)		BSC ensam (n=124)
	Grader 1-4b	Bedömena 3 och 4	Bedömena 1-4	Grad 3 och 4
Dermatologiskt
Utslag/avsvällning	95	16	21	1
Torr hud	57	0	15	0
Pruritus	47	2	11	0
andra-Dermatologi	35	0	7	2
Nagelförändringar	31	0	4	0
Allmänt
Mättnad	91	31	79	29
Feber	25	3	16	0	0
Infusionsreaktionerc	18	3	0	0
Rikor, Kylan	16	1	3	0
Smärta
Smärta-Annat	59	18	37	10
Huvudvärk	38	2	11	0
Bensmärta	15	4	8	2
Pulmonell
Dyspné	49	16	44	13
Hosta	30	30	2	19	2
Gastrointestinal
Nausea	64	6	50	6
Konstipation	53	3	38	3
Diarré	42	42	2	23	2
Kräkningar	40	5	5	26	5
Stomatit	32	1	10	0
Andra	22	12	16	5	5
Dehydrering	13	5	3	0
Torkhet i munnen	12	0	6	0
Smak Störningar	10	0	5	0
Infektion
Infektion utan neutropeni	38	11	19	5
Muskuloskeletala
Arthralgi	14	3	6	0
Neurologisk
Neuropati-sensorisk	45	1	38	2
Sömnlöshet	27	0	13	0
Förvirring	18	6	10	2
Angst	14	1	5	1
Depression	14	0	5	0	0
aBiverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i ERBITUX med BSC-armen och med högre incidens (≥5 %) jämfört med armen med enbart BSC. bBiverkningar graderades med hjälp av NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion definierad som varje händelse (frossa, stelhet, dyspné, takykardi, bronkospasm, trängsel i bröstet, svullnad, urtikaria, hypotoni, rodnad, utslag, hypertoni, illamående, angioödem, smärta, svettning, darrningar, skakningar, läkemedelsfeber eller annan överkänslighetsreaktion) som registrerades av prövaren som infusionsrelaterad.

I kombination med irinotekan

ERBITUX i den rekommenderade dosen administrerades i kombination med irinotekan till 354 patienter med EGFR-uttryckande recidiverande mCRC i studie CP02-9923 och BOND.

De vanligaste biverkningarna var akneformigt utslag (88 %), asteni/missnöje (73 %), diarré (72 %) och illamående (55 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 var diarré (22 %), leukopeni (17 %), asteni/missnöje (16 %) och akneformigt utslag (14 %).

Immunogenicitet

Som med alla terapeutiska proteiner finns det potential för immunogenicitet. Detektion av antikroppsbildning är starkt beroende av testets känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av positivitet av antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, bland annat analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan en jämförelse av förekomsten av antikroppar mot cetuximab i nedanstående studier med förekomsten av antikroppar mot cetuximab i andra studier eller mot andra produkter vara missvisande.

En ELISA-metodik användes för att karakterisera förekomsten av antikroppar mot cetuximab. Incidensen av antiketuximabbindande antikroppar hos 105 patienter (från studierna I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB och I4E-MC-JXBD) med minst ett blodprov efter baslinjen (≥4 veckor efter första ERBITUX-administrationen) var <5 %.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Följande biverkningar har identifierats under användning av ERBITUX efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

• Neurologiskt: Aseptisk meningit
• Gastrointestinal: Inflammation i slemhinnorna
• Dermatologiskt: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, livshotande och dödlig bullös mukokutan sjukdom

Läs hela FDA:s bruksanvisning för Erbitux (Cetuximab)