Cancer Network har talat med Rahul Aggarwal, MD, biträdande professor i medicin vid avdelningen för hematologi och onkologi vid University of California San Francisco. Dr Aggarwal specialiserar sig på att utveckla nya terapeutiska och bildgivande strategier för patienter med avancerad prostatacancer. Han och hans kollegor publicerade nyligen en studie som visar att småcellig neuroendokrin prostatacancer – en dödlig form av avancerad prostatacancer – är vanligare än man tidigare trott. Studien är publicerad i Journal of Clinical Oncology.

-Intervjuad av Anna Azvolinsky

Cancer Network: För det första, innan din studie, vad var känt om prostatacancerns epidemiologi i förhållande till din forskning? Hur ofta diagnostiseras prostatacancer i tidig och avancerad fas, och även den småcelliga neuroendokrina prostatacancer som du undersökte i ditt arbete?

Dr Aggarwal: Tack för frågan och för möjligheten att diskutera vår studie. Vi anser i allmänhet att den tidigare beskrivna formen av småcellig neuroendokrin cancer, den typ som finns vid diagnosen (vad vi skulle kalla de novo neuroendokrin prostatacancer), är en ganska sällsynt enhet. Det har funnits flera tidigare publikationer som rapporterar en incidens på mindre än 1 %, alltså ett ganska litet antal prostatacancerpatienter.

Vi fann i vår studie att när vi undersöker patienter som redan har diagnostiserats med prostatacancer (den vanligaste prostatacancern) och som därefter behandlas med en serie hormonella terapier (en standardbehandling för prostatacancer), så blir cancern resistent mot dessa hormonella terapier och sprider sig till andra delar av kroppen – vanligast är ben eller lymfkörtlar. När vi biopserar tumörer som befinner sig på dessa nya platser ser vi en mycket högre förekomst av småcellig neuroendokrin prostatacancer. I vår publikation i JCO rapporterar vi en förekomst på 17 procent. När man jämför detta med de mindre än 1 % av fallen som man ser vid tidpunkten för diagnosen, är behandlingsassocierad eller behandlingsframkallande småcellig neuroendokrin prostatacancer helt klart mycket vanligare än vad man tidigare trott.

Cancer Network: Vad fick dig och dina kollegor att först undersöka frekvensen av denna förmodat sällsynta, småcellig neuroendokrin prostatacancer bland dem som diagnostiserats och behandlats för prostatacancer?

Dr Aggarwal: Det är intressant, för den ursprungliga satsningen var inte nödvändigtvis inriktad på att studera just småcellig neuroendokrin prostatacancer. Det handlade egentligen om att biopsera alla patienter med en tillgänglig metastaserande tumör som var hormonresistent och att förstå resistensmekanismerna: Hur blir prostatacancer resistent mot hormonbehandling, och vilka är nästa terapeutiska mål som vi kan försöka nå med hjälp av denna information? Detta var alltså ett stort projekt som omfattade flera institutioner och som finansierades av Movember, Stand Up 2 Cancer och Prostate Cancer Foundation.

Det råkade vara så att när vi utförde dessa biopsier och hade en central patologgranskning av dem, märkte vi att vi såg mycket fler fall av neuroendokrin prostatacancer med små celler än vad vi hade förväntat oss att se. Så jag tror att när projektet växte blev detta ett av projektets centrala fokus, att karakterisera förekomsten av denna tumörtyp och naturligtvis att beskriva de genetiska och genuttrycksprofilerna för dessa tumörer.

En av fördelarna med vår studie är att vi inte hade några kriterier för förval; detta var inte patienter som tidigare hade diagnostiserats med småcellig neuroendokrin prostatacancer. Vi rekryterade verkligen en konsekutiv serie av patienter mellan olika institutioner, och kriterierna var ganska breda: man var tvungen att ha metastaserad prostatacancer som hade blivit hormonresistent mot vanlig testosteronsänkande behandling. Sedan rekryterade vi patienter och gjorde en central patologgranskning för att verkligen få en noggrann förståelse för om tumören faktiskt såg ut att ha småcellsneuroendokrina drag. På sätt och vis var det alltså en opartisk eller mindre opartisk metod, men vi valde förmodligen fortfarande ut patienter som hade tumörer som var tillgängliga för biopsier. Det kan ha berikat en högre riskgrupp av patienter, men det ger ändå en ganska sann bild av förekomsten av denna tumörtyp i den hormonresistenta miljön.

Cancer Network: Du nämnde att detta var en multicenterstudie och beskrev vilka typer av patienter som deltog. Finns det något annat om utformningen av din studie som är viktigt att nämna?

Dr Aggarwal: Studiens utformning var att ta män som hade fått hormonell behandling när cancern fortskred. Vi gjorde vanliga bildundersökningar, som vanligtvis innefattar en bild av benet, samt en datortomografi för att fastställa var all prostatacancer hade spridits. Sedan lät vi en interventionsradiolog utföra biopsier av metastatiska tumörer och granska alla skanningar för att avgöra om det fanns en plats som var tillgänglig för biopsi. Detta krävde i sig självt en hel del expertis, särskilt när det gäller cancerfläckar i benet.

Historiskt sett har det varit riktigt svårt att få tillgång till dessa tumörer i benet eftersom det är en utmanande plats att biopsiera. Men med rätt utbildning och expertis lyckades vi i majoriteten av fallen få ut tumörprover ur dessa metastatiska benbiopsier. Detta gör det verkligen möjligt för oss att förstå cancerbiologin i detta skede. Operativt sett tog man alltså biopsier på patienterna vid den tidpunkt då deras cancer blev hormonresistent. De följdes därefter, och det var viktigt.

Vi hade uppföljning var tredje månad, även för långtidsutfallet av överlevnad. Det var det som gjorde det möjligt för oss att fånga upp en del av dessa resultat i den artikel som vi publicerade. Vi fångade vilken efterföljande behandling som patienterna fick. Det fanns då en möjlighet för framtida datum för patienter att genomgå en andra biopsi vid den tidpunkt då deras cancer blev resistent mot vilken terapi som helst. Detta var inte fokus för publikationen i JCO men är en pågående källa till undersökning, för att verkligen analysera patienter som har dessa värdefulla par av biopsier vid två olika tidpunkter.

Cancer Network: Vad är några av de viktiga detaljerna om vad du och dina kollegor fann när ni analyserade resultaten?

Dr. Aggarwal: Jag tror att det finns några få meddelanden att ta med sig hem. Det ena är det vi just talade om, att förekomsten av småcellig neuroendokrin prostatacancer är mycket högre än vad vi trodde. Det är i sig självt ett viktigt resultat. För det andra fanns det inga särskilda kliniska kännetecken som utmärkte sig när det gällde att hitta dessa småcelliga neuroendokrina prostatacancer – och för mig betyder det att vi bör tänka brett på tumörbiopsier närhelst en tumör är tillgänglig, för att verkligen leta efter denna typ av tumör i den metastaserande hormonresistenta inställningen. Tidigare har vi i våra behandlingsriktlinjer uppmanat till att leta efter den här typen av cancer när det finns särskilda kännetecken som cancerfläckar i levern och andra saker som förekommer mer sällan i samband med prostatacancer. Våra resultat tyder på att vi bör leta mer allmänt efter denna typ av cancer.

Jag tror att det andra viktiga budskapet är att det andra stora temat som framträder inom prostatacancer är att det finns en undergrupp på troligen 20-30 procent av patienterna med hormonresistent avancerad sjukdom som har mutationer i gener som är involverade i DNA-reparation. Det rör sig om gener som BRCA, som vi vanligtvis tänker oss spelar en roll i vissa typer av bröst- och äggstockscancer, men som faktiskt är muterade även i prostatacancer. Ett av våra viktigaste resultat var att det var nästan uteslutet att hitta småcellig neuroendokrin prostatacancer om man hittade dessa DNA-reparationsmutationer. Så detta tyder på att om man tänker på prostatacancer som en hel paj, kan detta vara två separata delar av pajen: olika undergrupper av prostatacancer.

När vi funderar på att individanpassa behandlingen av prostatacancer, så tror jag att ju mer vi kan dela upp pajen i olika undergrupper och behandla patienterna baserat på vilken del av pajen de faller in i, desto mer troligt är det att vi kommer att se förbättrade resultat för patienterna i denna miljö. Den sista punkten som vi kan ta med oss är en del av vårt arbete med genuttrycksprofilen: vilka gener som är påslagna eller avstängda. Några av de mer sofistikerade analyserna av genvägar visade vägen till potentiella behandlingsmål för denna patientgrupp. Det pågår arbete som en uppföljning av studien, för att utveckla kliniska prövningar och nya läkemedel särskilt baserat på data från den här studien. för att förbättra resultaten och genomföra kliniska prövningar särskilt för den här patientgruppen, för att se om vi kan påverka.

Cancer Network: Något annat om konsekvenserna av detta arbete? Vad mer gör du och dina kollegor nu för att följa upp dessa resultat?

Dr. Aggarwal: Jag tror att den kliniska prövningen är viktig här. Och även bredden av dessa resultat och konsekvenserna bortom bara för akademiska institutioner som har expertis i att göra dessa typer av biopsier – för att verkligen hitta icke-invasiva markörer för den här sjukdomen. Finns det bild- eller blodtester som kan upptäcka denna typ av prostatacancer? Det skulle göra diagnosen mycket enklare än att behöva göra tumörbiopsier på varje patient, eftersom det säkert finns många patienter som inte har någon skada som vi skulle kunna biopsiera.

Så vi missar förmodligen patienter att studera när vi enbart förlitar oss på biopsier. Det pågår mycket arbete för att verkligen förstå den biten av detta, för att utöka upptäckten till en bredare patientpopulation. Det skulle vara enormt fördelaktigt för att upptäcka detta, liksom att fundera på hur vi på ett effektivt sätt kan samla in patienter för kliniska prövningar. Ju lättare vi kan hitta dessa tumörer, ju mindre invasivt vi kan hitta dem, desto bättre kommer dessa typer av studier att bli och i slutändan påverka resultaten för denna patientgrupp.