av Marissa Larochelle, MD den 22 oktober 2020.

Cytomegalovirus (CMV)-retinit är en opportunistisk infektion relaterad till det förvärvade immunbrist-syndromet (AIDS) som kan leda till blindhet. CMV-retinit förekom med högre frekvens före införandet av antiretroviral behandling, men har sedan dess minskat i välutvecklade länder, även om det fortfarande är ett vanligt förekommande tillstånd i utvecklingsländer. Det är en viral retinit som också kan ses hos patienter som är immunsupprimerade av andra skäl än aids.

Sjukdom

Retinit orsakad av cytomegalovirus (CMV) är en viktig okulär aidsrelaterad sjukdom. Det är en infektion i hela tjockleken av näthinnan som kan leda till nekros och näthinnebristningar och näthinneavlossningar.

Etiologi

CMV-retinit orsakas av cytomegalovirus, ett dubbelsträngat DNA-virus i familjen herpesviridae. Den är ofta förknippad med hiv/aids och var extremt sällsynt före aidsepidemin. Den är också förknippad med allvarlig immunosuppression från kemoterapi och autoimmuna tillstånd som kräver immunomodulatorer.

Riskfaktorer

Riskfaktorer är bland annat hiv, CD4-antal mindre än 50 eller svår systemisk immunsuppression. Nya rapporter har också visat att lokal okulär immunsuppression kan vara en riskfaktor för CMV-retinit. Det har också funnits fallrapporter om CMV-retinit i avsaknad av immunosuppression.

Allmän patologi

Infekterade celler uppvisar patognomoniska cytomegaliska inklusioner med stora eosinofila intracellulära kroppar. Elektronmikroskopi kan visa de typiska viruspartiklarna i infekterade celler. Histopatologin visar retinal nekros i full tjocklek som så småningom ersätts av atrofisk ärrvävnad, koagulativ vaskulit och choroidit.

Patofysiologi

CMV når näthinnan hematogent och infekterar det vaskulära endotelet som sedan sprids till näthinnecellerna. Försämrad CD4-cellfunktion möjliggör okontrollerad CMV-replikation.

Primärprevention

CMV-retinit har minskat i incidens och prevalens sedan HAART infördes. Incidensen har minskat med 55-99 % och oddsen för progression har minskat med 50 % med HAART. Överlevnaden har förbättrats från 0,65 år till mer än 1 år.

Patienter med CD4-antal mindre än 50 celler/mm3 bör ses minst var tredje månad för att screenas för CMV-retinit, eftersom aktiv retinit vanligtvis är asymtomatisk.

Diagnos

Diagnosen är till stor del klinisk och baseras på de klassiska retinafynden och ett immunosuppressivt tillstånd som hiv; polymerasekedjereaktionsanalys (PCR) av glaskropparna eller kammarvattnet kan dock ytterligare stödja diagnosen. Det är viktigt att skilja mellan akut retinal nekros/ARN och akut retinal nekros, eftersom behandlingen skiljer sig åt.

Jämförelse mellan cytomegaloviral retinit och akut retinal nekros

Historia

Patienterna presenterar sig med nedsatt synskärpa och floaters. Vissa kan uppvisa blinkande ljus (fotopsi) eller blinda fläckar (scotomata). En studie visade att 54 % var asymtomatiska.

Fysisk undersökning

Fysisk undersökning visar gulvita retinala lesioner som ofta börjar i periferin och följer kärlsystemet centripetalt. Den kan dock börja i det bakre segmentet. De klassiska fynden är retinala blödningar med ett vitaktigt, granulärt utseende på näthinnan. Varje lesion har den största aktiviteten i gränserna. Vitreösa tecken på inflammation kan vara minimala eftersom de flesta patienter är kraftigt immunsupprimerade. Mycket tidig CMV kan likna bomullsfläckar, men vid lesioner som är större än 750 µm måste CMV övervägas. Tre typiska mönster har beskrivits: ett granulärt mönster, ett fulminant/hemorragiskt utseende eller ”frosted branch”-angiit.

Rhegmatogen näthinneavlossning förekommer hos ungefär en tredjedel av patienterna när mer än 25 % av näthinnan är involverad. Förekomsten av samtidiga keratiska utfällningar på ett stjärnformigt sätt kan också tyda på CMV uveit.

Signaler

CMV retinit kan visa sig som: 1. Fulminant – hemorragisk nekros på vita/gula grumliga retinala lesioner. De kan vara centrerade kring vaskulatur. 2. Granulärt – Finns oftare i den retinala periferin med liten eller ingen nekros och blödning. 3. Perivaskulär – Den klassiska ”frosted branch” angiit som visar vita lesioner som omger de retinala kärlen.

Symtom

De flesta patienter är symtomfria, men kan ha floaters, blixtar (fotopsi), blinda fläckar (scotomata). Smärta och fotofobi är ovanliga.

Klinisk diagnos

Den kliniska diagnosen ställs utifrån anamnesen och klassiska retinafynd.

Aktiv(a) och läkt (b) CMV-retinit Från Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Behandling av unilateral zon I cytomegalovirusretinit vid akut lymfatisk leukemi med oralt valganciklovir och intravitrealt ganciklovir. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Tillgänglig från: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Retinala zoner vid CMV-retinit

• Zon 1- 1 skivdiameter som omger diskus och 2 skivdiameter runt fovea: omedelbart synhotande
• Zon 2- Anterior till zon 1 och posterior till vortex vein ampullae
• Zon 3- Perifer till zon 2

Diagnostiska förfaranden

Diagnostiska förfaranden kan inkludera vatten- eller glaskroppsprov för att testa för CMV och andra herpesvirus.

Labortest

I fall av okänd retinit kan vatten- eller glaskroppsprov och PCR-analys för CMV göras. Serologiska antikroppar för CMV har inte visat sig vara till hjälp vid diagnosen CMV-retinit – en positiv CMV-antikroppstiter speglar tidigare exponering men diagnostiserar inte retinit specifikt, och en negativ CMV-antikroppstiter eliminerar inte helt risken för CMV-retinit, eftersom patienter som är immunsupprimerade kanske inte monterar lämpliga titrar.

Differentialdiagnos

Från början kan CMV likna bomullsfläckar. Det kan förväxlas med HIV-retinopati, som faktiskt är vanligare CMV-retinit. HIV-retinopati förekommer hos 50-70 % av patienterna och kännetecknas av intraretinala blödningar, bomullstussar och mikroaneurysm. För små lesioner som är svåra att skilja från bomullsprickor bör man göra seriella undersökningar som visar en förstoring av CMV-lesionerna. Immunosuppression bör behandlas som ett spektrum; vissa patienter är mer immunosupprimerade än andra individer. För fall av mindre immunosuppression kan CMV-retinit presentera sig som akut retinal nekros (ARN)-syndrom men följer ett kroniskt förlopp som liknar CMV-retinit, vilket kan orsaka feldiagnostik.

Hantering

Hanteringen är till stor del medicinskt baserad med intravenösa (IV), orala och intravitreala antivirala mediciner. Topiska kortikosteroider kan användas för att behandla främre kammarinflammation. Hanteringen är också beroende av HAART hos hiv-positiva patienter.

Patienterna bör inledas med högdosinduktionsbehandling, som följs av kontinuerlig underhållsbehandling tills CD4-antalet ökar, HAART är terapeutiskt och CMV-retinit inte visar någon progression.

Allmän behandling

Det finns minst 8 alternativ för behandling av CMV-retinit.

1. Oral valganciklovir
2. Intravenöst ganciklovir
3. Intravenöst foscarnet
4. Intravenöst cidofovir
5. Intraokulär gancikloviranordning
6. . Intravitrealt ganciklovir
7. Oral leflunomid
8. Oral letermovir

Myelosuppression – Samtidig användning av Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor (GM-CSF) kan bidra till att minska denna risk. Trombocytopeni förekommer hos 5-10 % av patienterna. Potentiellt embryotoxisk (avbryt omvårdnad).

Njurdysfunktion med elektrolytavvikelser. Ökad risk för kramper. Anemi.

Så många som 50 % av de patienter som tar cidofovir kan få okulär hypotoni och främre uveit. Njurdysfunktion.

Medicinsk behandling

Första linjens behandling är i allmänhet oralt valganciklovir, som är ett pro-drug av ganciklovir. Induktionsdosen är 900 mg två gånger dagligen i 21 dagar följt av underhåll av 900 mg dagligen. Valganciklovir har ökad biotillgänglighet jämfört med oralt ganciklovir och kräver ingen intravenös administrering, vilket gör det till en favorit för både patienter och läkare. Kostnaden för behandlingen är dock hög och patienternas följsamhet kan vara ett problem, särskilt i utvecklingsländer. Bör undvikas om hemoglobinet är <8gm%, det absoluta neutrofilantalet är mindre än 500 celler/µL och trombocytantalet är mindre än 25 000/µL.

IV ganciklovir ges med 5 mg/kg två gånger dagligen i två till tre veckor som induktionsbehandling och följs sedan av dagliga infusioner på 5 mg/kg. Detta kan vara ganska besvärligt för patienterna.

Foscarnet ges med 90 mg/kg två gånger dagligen i två veckor följt av underhållsbehandling med 90-120 mg/kg dagligen genom IV-infusion.

Cidofovir har en längre halveringstid och kan ges varje vecka under induktion följt av underhållsbehandling varannan vecka. Dosen är 5 mg/kg varje vecka under induktion och 5 mg/kg varannan vecka under underhåll. Cidofovir kan orsaka allvarlig nefrotoxicitet och ges därför vanligtvis tillsammans med saltvattenhydrering och högdosprobenecidbehandling.

Oral ganciklovir kan övervägas för underhållsbehandling, men regression och involvering av medögon är vanligare.

Intravitrealt ganciklovir, foscarnet eller cidofovir kan övervägas för korttidsbehandling.

Andra behandlingsalternativ är oral leflunomid och oral letermovir. Dessa terapier används mycket mer sällan men har varit effektiva hos patienter som upplever biverkningar av andra läkemedel.

På patienter med omedelbart synhotande lesioner (lesioner nära makula eller optikushuvud), intravitreal injektion av ganciklovir (2 mg/injektion) eller foscarnet (2.4 mg eller 1,2 mg/injektion) eller fomvirsen 330 mikrogram eller cidofovir 20mikrogram med samtidig systemisk behandling kan göras.

CMV-retinit kan bli läkemedelsresistent ju längre behandlingstiden varar. Resistens kan orsakas av immunosuppression efter organ- eller hematopoietiska stamcellstransplantationer, där specifikt ganciclovir- och valganciclovir-resistens har rapporterats.

Medicinsk uppföljning

Avhängigt av den medicinering som används kommer det att behövas kompletta blodräkningar, kemier och kontroller av det intraokulära trycket. Utvidgade ögonundersökningar bör utföras minst en gång i veckan initialt, därefter 2 veckor efter induktionsbehandling, följt av en gång i månaden därefter medan patienten står på anti-CMV-behandling. Fundusfotografier kan vara till hjälp för att upptäcka tidigt återfall.

Patienterna bör följas på en lämplig hiv-klinik med CD4-räkning och studier av virusbelastning.

Kirurgi

Den enda initiala kirurgiska behandlingen innebär intravitreal placering av intraokulära gancikloviranordningar. De har en relativt låg riskprofil och kan hålla i 6-8 månader. De ger dock inget skydd för det andra ögat. Dessutom är dessa implantat inte lätt tillgängliga.

Kirurgi kan också utföras vid komplikationer av retinit som inkluderar reggmatogena näthinneavlossningar.

Kirurgisk uppföljning

Se efter komplikationer av silikonolja särskilt katarakt och glaukom. Många patienter är enögda och silikonolja kan behöva lämnas kvar under lång tid.

Komplikationer

Den allvarligaste komplikationen vid behandling av CMV-retinit, förutom de som anges ovan på grund av läkemedel, är immunåterhämtnings uveit (IRU). Eftersom CD4-antalet stiger med HAART antas att reaktioner på CMV-antigenerna orsakar främre eller intermediär uveit. Cystoidt makulaödem och epiretinal membran är också potentiella komplikationer av IRU. Katarakt med bakre kapsel, proliferativ vitreoretinopati och neovaskularisering av synnerven är också möjliga komplikationer. HAART-behandling kan också avslöja CMV-retinit hos en patient utan tidigare CMV-sjukdom (avslöjande CMV-immun återhämtningsretinit (IRR)) eller kan orsaka försämring av känd CMV-retinit (paradoxal CMV-IRR).

CMV-retinit som involverar > 25 % av näthinnan kan leda till rhegmatogena näthinneavlossningar från brott som uppstår nära tunn, nekrotisk näthinna. Perifera främre retinala lesioner är förknippade med ökad risk för näthinneavlossning, på grund av den främre vidhäftningen av glaskroppsbasen.

Prognos

Prognosen var nästan enhetligt dödlig före HAART:s intåg. Nu har den en mycket bättre prognos, men även med HAART och anti-CMV-behandling är mortaliteten fortfarande förhöjd efter diagnos av CMV-retinit.

Prognosen för patienter med eller utan hivinfektion, kortikosteroidimmunsuppression och andra riskfaktorer har alla liknande visuella resultat. Den starkaste faktorn som är förknippad med sämre visuella utfall för alla patienter är näthinneavlossning.

Tillkommande resurser

• Turbert D, Janigian RH. Cytomegalovirus retinit. Amerikansk akademi för oftalmologi. EyeSmart® Ögonhälsa. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Kronisk retinal nekros: cytomegalovirus nekrotiserande retinit associerad med panretinal vaskulopati hos icke-HIV-patienter. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S. och Jacob, C.K. Leflunomidbehandling av cytomegalovirus-sjukdom hos mottagare av njurallografin. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A. och Olson, J.L. Behandling av multiresistent cytomegalovirusretinit med systemiskt administrerad leflunomid. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. Långsiktigt undertryckande av multiresistent cytomegalovirusretinit med systemiskt administrerad leflunomid. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Uppdatering av hanteringen av ganciclovir-resistent cytomegalovirusinfektion. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Nyttan av leflunomid vid behandling av komplexa cytomegalovirus-syndrom. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Användning av letermovir som räddningsterapi för läkemedelsresistent cytomegalovirusretinit. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Cytomegalovirusresistens mot ganciklovir och kliniska resultat hos patienter med cytomegalovirusretinit. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detektion av ganciklovirresistens hos patienter med aids och cytomegalovirusretinit: korrelation mellan genotypiska metoder, viral fenotyp och kliniskt resultat. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. Studiegruppen för cytomegalovirusretinit och virusresistens. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidence and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infections in 1244 kidney transplant recipients. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovirusretinit efter lågdos intravitreös triamcinolonaceton hos en immunkompetent patient: en varning för den utbredda användningen av intravitreala kortikosteroider. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovirus nekrotiserande retinit i samband med panretinal vaskulopati hos icke-HIV-patienter. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Print: Wills Eye Manual. Sjätte upplagan. Avsnitt 12.9: Cytomegalovirusretinit. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Basic and Clinical Science Course. Avsnitt 9: Intraokulär inflammation och uveit. Ocular Involvement in AIDS (ögoninflammation vid aids). 2010: AAO.
5. Basic and Clinical Science Course. Avsnitt 12: Näthinnan och glaskroppen. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-associerad retinopati i HAART-eran. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. Patogenes, kliniska manifestationer och diagnos av aidsrelaterad cytomegalovirusretinit. I: UpToDate, Bartlett JG and Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Tillgänglig den 16 maj 2015).
8. Jacobson MA. Behandling av aidsrelaterad cytomegalovirusretinit. In: UpToDate, Bartlett JG and Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Tillgänglig den 16 maj 2015).