Lowell upptäcktes 2003 efter sin första stora audition och fick rollen som Jonathan Fields i ABC:s tonårsdrama Life As We Know It. Serien lades ner efter 13 avsnitt.

Under 2006 hade Lowell huvudroller i filmen Graduation som handlar om att bli vuxen och även i en liten film med titeln You Are Here.

Efter slutet av Life As We Know It fick Lowell rollen som Stosh ”Piz” Piznarski i den tredje säsongen av Veronica Mars, tillsammans med Kristen Bell och Jason Dohring.

Under 2009 medverkade Chris Lowell i flera videor av sketchkomikergruppen BriTANicK, bland annat ”Pillow Talk” och ”The Morning After”.

Från 2007 till 2010 medverkade Lowell i ABC-dramat Private Practice, tillsammans med Kate Walsh, Audra McDonald och Tim Daly, där han spelade Dell, receptionisten för Oceanside Wellness Group, som också är utbildad sjuksköterska, barnmorska på väg att bli barnmorska och ung far till sexåriga dottern Betsy. Lowell lämnade Private Practice i seriens tredje säsongsfinal när Dell dog av hjärtsvikt, en komplikation under en hjärnoperation efter en bilolycka.

2011 spelade Lowell rollen som Stuart Whitworth i filmen The Help, en adaption av Kathryn Stocketts roman med samma namn från 2009. Året därpå inleddes inspelningen av Lowells regidebut, Beside Still Waters. Filmen utspelar sig på Upper Peninsula i Michigan och berättar historien om en man som omdefinierar sin syn på livet efter sina föräldrars död.

Lowell spelade också Derrick i Fox’ komedi Enlisted från 2014.

Lowell är också sångare och harmoniker i det akustiska indiebandet Two Shots for Poe.

Chris spelade huvudrollen i Off-Broadway-hiten Jacuzzi på Ars Nova i New York.