12-4. Genetiska faktorer bidrar till utvecklingen av IgE-medierad allergi, men miljöfaktorer kan också vara viktiga

Av så många som 40 % av människorna i västerländska befolkningar uppvisar en överdriven tendens att utveckla IgE-svar mot ett stort antal vanliga miljöallergener. Detta tillstånd kallas atopi och verkar påverkas av flera genetiska faktorer. Atopiska individer har högre totala nivåer av IgE i cirkulationen och högre nivåer av eosinofiler än sina normala motsvarigheter och är mer mottagliga för allergiska sjukdomar som hösnuva och astma (Allergisk astma, inCase Studies in Immunology, se förordet för mer information).Studier av atopiska familjer har identifierat regioner på kromosomerna 11q och 5q som tycks vara viktiga för att bestämma atopi; kandidatgener som kan påverka IgE-svar finns i dessa regioner. Kandidatgenen på kromosom 11 kodar för β-underenheten av IgE-receptorn med hög affinitet, medan det på kromosom 5 finns ett kluster av tätt sammankopplade gener som omfattar gener för IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 och granulocyt-makrofilagekoloni-stimulerande faktor (GM-CSF). Dessa cytokiner är viktiga för IgE-isotypbyte, eosinofils överlevnad och proliferation av mastceller. Särskilt intressant är att en ärftlig genetisk variation i IL-4-genens promotorområde är associerad med förhöjda IgE-nivåer hos atopiska individer; promotorvarianten leder till ökat uttryck av en reportergen i experimentella system.Atopi har också förknippats med en gain-of-function-mutation av α-underenheten av IL-4-receptorn, som är förknippad med ökad signalering efter att receptorn har aktiverats. Det är för tidigt att veta hur viktiga dessa olika polymorfismer är i den komplexa genetiken av atopi.

En annan typ av ärftlig variation i IgE-svar är kopplad till MHC-klassII-regionen och påverkar svaren på specifika allergener. Många studier har visat att IgE-produktion som svar på vissa allergener är förknippad med vissa HLA-klass II-alleler, vilket innebär att vissa MHC:peptidkombinationer kan gynna ett starkt TH2-svar. Exempelvis är IgE-svar mot flera allergiframkallande ämnen från ragweedpollen associerade med haplotyper som innehåller MHC-klass II-allelen DRB1*1501. Många individer är därför generellt predisponerade för TH2-svar och specifikt predisponerade för att reagera på vissa allergener mer än andra. Allergier mot vanliga läkemedel som penicillin har dock inget samband med MHC-klass II eller förekomsten eller frånvaron av atopi.

Det finns belägg för att atopi och den därmed sammanhängande mottagligheten för astma, rinit och eksem kan bestämmas av olika gener i olika populationer. Genetiska samband som hittats i en patientgrupp har ofta inte bekräftats hos patienter av olika etniskt ursprung. Det är också troligt att det finns gener som endast påverkar vissa aspekter av allergisk sjukdom. När det gäller astma finns det t.ex. belägg för att olika gener påverkar minst tre aspekter av sjukdomsfenotypen – IgE-produktion, inflammatoriska reaktioner och kliniska reaktioner på vissa typer av behandling. Några av de bäst karakteriserade genetiska polymorfismerna hos kandidatgener som är associerade med astma visas i figur 12.8, tillsammans med möjliga sätt på vilka den genetiska variationen kan påverka den särskilda typ av sjukdom som utvecklas och dess svar på läkemedel.

Figur 12.8

Kandidatgener för astma. Kan också påverka svaret på bronkdilaterande behandling medβ2-adrenerga agonister. †Patienter med alleler som är förknippade med minskad enzymproduktion visade inte ett gynnsamt svar på ett läkemedel (mer…)

Förekomsten av atopisk allergi, och astma i synnerhet, ökar i ekonomiskt avancerade regioner i världen, en observation som bäst förklaras av miljöfaktorer. De fyra viktigaste miljöfaktorerna är förändringar i exponeringen för infektionssjukdomar under den tidiga barndomen, miljöföroreningar, halter av allergener och kostförändringar. Förändringar i exponeringen för mikrobiella patogener är för närvarande den mest troliga förklaringen till ökningen av atopisk allergi. Atopi har ett negativt samband med en historia av infektion med mässling eller hepatit A-virus och med positiva tuberkulintest (vilket tyder på tidigare exponering och immunsvar mot Mycobacteriumtuberculosis). Däremot finns det bevis för att barn som har haft anfall av bronkiolit i samband med infektion med respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är mer benägna att senare utveckla astma. Barn som sjukhusvårdats med denna sjukdom har ett snedvridet förhållande i cytokinproduktionen från IFN-γ till IL-4, den cytokin som inducerar TH2-svar. Det är möjligt att infektion med en organism som framkallar ett TH1-immunrespons tidigt i livet kan minska sannolikheten för TH2-respons senare i livet och vice versa. Man skulle kunna förvänta sig att exponering för miljöföroreningar skulle förvärra uttrycket av atopi och astma. De bästa bevisen visar dock på motsatt effekt. Barn från staden Halle i f.d. Östtyskland, som har allvarliga luftföroreningar, hade en lägre förekomst av atopi och astma än en etniskt matchad befolkning från München, som utsattes för mycket renare luft. Detta betyder inte att förorenad luft inte är dålig för lungorna. Barnen från Halle hade en högre total prevalens av luftvägssjukdomar än sina motsvarigheter från München, men detta var övervägande inte allergiskt betingat.

Samtidigt som det är uppenbart att allergi är relaterat till allergenexponering finns det inga bevis för att den ökande prevalensen av allergi beror på någon systematisk förändring av allergenexponeringen. Det finns inte heller några bevis för att förändringar i kosten kan förklara ökningen av allergi i ekonomiskt avancerade befolkningar.