Indicațiile clinice ale concentratelor de complex protrombinic

PCC au fost inițial dezvoltate pentru tratamentul pacienților cu hemofilie B; cu toate acestea, datorită disponibilității în ultimii ani a concentratelor de factor IX de înaltă puritate derivate din plasmă și, mai recent, a unui produs de factor IX recombinant, indicațiile lor s-au deplasat progresiv de la această tulburare de sângerare către terapia de substituție a deficienței congenitale sau dobândite a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K1. Într-adevăr, PCC sunt indicate pentru tratamentul sau profilaxia sângerării în cazul deficitului congenital al oricăruia dintre factorii de coagulare dependenți de vitamina K, atunci când nu sunt disponibile produse purificate specifice factorilor de coagulare (în Italia, deficitul de factor II și/sau de factor X)9. Cu toate acestea, principala indicație pentru PCC este, de fapt, inversarea urgentă a supra-anticoagulării cu warfarină. Antagoniștii vitaminei K acționează prin inhibarea gamma-carboxilării dependente de vitamina K a factorilor de coagulare II, VII, IX și X și, de asemenea, a factorilor de anticoagulare endogeni, proteinele C și S, sintetizate în ficat4. Principala complicație a tratamentului anticoagulant oral cu cumarine este sângerarea. În studiile epidemiologice la scară largă asupra pacienților care au primit terapie anticoagulantă orală, incidența anuală a complicațiilor hemoragice majore a variat între 1,1% și 1,5%, localizările gastrointestinale și intracraniene fiind cel mai frecvent implicate (30-60% și, respectiv, 17-30%)10,11. Scopul inversării urgente a warfarinei este de a crește nivelul sau de a înlocui factorii de coagulare dependenți de vitamina K12. Patru opțiuni sunt disponibile pentru inversarea tratamentului anticoagulant oral: reținerea antagonistului vitaminei K, administrarea de vitamina K pe cale orală sau intravenoasă, înlocuirea factorilor deficitari cu PCC sau FFP și, așa cum s-a sugerat recent, prin ocolirea cascadei coagulării cu factor VII activat recombinant (rFVIIa)13,14. Cu toate acestea, deși mici serii de cazuri au sugerat un rol potențial al factorului recombinant, în doze cuprinse între 10 și 90 μg/kg, pentru inversarea rapidă a tratamentului cu warfarină15, până în prezent nu s-a efectuat niciun studiu prospectiv, randomizat, care să compare eficacitatea și siguranța rFVIIa cu FFP sau PCC pentru inversarea sângerărilor acute legate de warfarină. Deși este dificil de prezis răspunsul individual al pacientului, în general, vitamina K poate fi administrată cu excepția cazului în care pacientul sângerează în mod activ, din cauza timpului mai lung necesar pentru a inversa supraanticoagularea3,4. Există un acord general asupra faptului că hemoragiile majore sau care pun viața în pericol necesită o inversare rapidă și completă a warfarinei, care poate fi obținută numai cu FFP sau PCC16,17. Cu toate acestea, PCC au mai multe avantaje față de FFP. În primul rând, diverse studii comparative au demonstrat că PCC sunt mai eficiente decât FFP în ceea ce privește corectarea raportului internațional normalizat (INR)3,18. De exemplu, într-un studiu realizat de Makris și colegii săi, INR-ul mediu post-tratament la pacienții care au primit patru unități de PFC a fost de 2,3, comparativ cu 1,3 în cazul pacienților care au primit PCC în doză de 25-50 UI/kg19. În plus, s-a considerat că tratamentul a eșuat la toți pacienții cărora li s-a administrat PFC, deoarece cel mai mic INR raportat după terapia cu PFC a fost de 1,6. De asemenea, într-un studiu realizat de Cartmill și colegii săi, doar unul dintre cei șase pacienți care au primit patru unități de FFP a atins un nivel INR sigur sub 1,5, comparativ cu cinci dintre cei șase pacienți care au primit PCC în doză de 50 UI/kg20. În acest studiu, timpul mediu de corecție a fost mai scurt cu PCC decât cu FFP (41 de minute față de 115 minute). Alte două studii au arătat că, în comparație cu FFP, PCC au fost asociate cu o progresie clinică semnificativ redusă a hemoragiei intracerebrale și cu o reducere mai mare și mai rapidă (de patru până la cinci ori) a INR21,22. Aceste constatări pozitive au fost susținute și mai mult de un studiu prospectiv multicentric foarte recent realizat de Imberti și colegii săi pe 92 de pacienți cu hemoragie intracraniană indusă de anticoagulant oral, tratați cu PCC în doze de 35-50 UI/kg23. O analiză recentă realizată de Leissinger și colaboratorii24 a literaturii de specialitate publicate în ultimii 30 de ani a identificat 506 pacienți din 14 studii (7 studii prospective, 1 studiu caz-control și 6 studii retrospective) care au primit PCC pentru inversarea urgentă a warfarinei din cauza unei hemoragii majore sau a unei intervenții chirurgicale de urgență. În cadrul celor cinci studii în care PCC au fost comparate cu FFP, s-a constatat că PCC au fost mai eficiente în scurtarea timpului până la corectarea INR. Astfel, autorii au concluzionat că PCC oferă o metodă rapidă și specifică de înlocuire a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K și de restabilire a hemostazei normale în contextul unei anticoagulări excesive.

Un alt avantaj major al PCC față de PFC este faptul că sunt necesare volume mai mici din primele pentru a inversa anticoagularea25. Acest lucru se datorează faptului că concentrația de factori de coagulare din PCC este de aproximativ 25 de ori mai mare decât cea din plasma umană3. Astfel, în timp ce PFC este adesea administrat în doze de aproximativ 15 ml/kg, dozele recomandate de PCC necesare pentru a atinge niveluri de 50-100% de factori din complexul protrombinei pot fi administrate în volume de injecție de 1-2 ml/kg. Volumul redus cu PCC minimizează riscul de supraîncărcare cu fluide, în special la pacienții cu un sistem cardiovascular compromis, și scade timpul necesar pentru perfuzie. PCC sunt, de asemenea, mai rapid de preparat decât FFP, deoarece pot fi de obicei depozitate la temperatura camerei, permițând administrarea fără încălzire, în timp ce FFP trebuie mai întâi decongelate și apoi încălzite17. În plus, PCC au un profil de siguranță mai bun decât PFC, deoarece sunt supuse unor etape de inactivare virală pentru a minimiza riscul de transmitere a unei varietăți de agenți infecțioși, inclusiv a prionilor17. Un alt aspect important este asocierea PFC cu riscul de leziuni pulmonare acute legate de transfuzii (TRALI), o cauză majoră de deces după transfuzii26. Acest risc nu este prezent în cazul utilizării PCC, deoarece anticorpii responsabili de TRALI sunt eliminați în timpul proceselor de fabricație17.

Pe baza rezultatelor studiilor clinice, mai multe articole de analiză și ghiduri naționale recomandă în prezent utilizarea PCC ca tratament primar pentru inversarea rapidă a anticoagulantelor la pacienții cu sângerări care pun viața în pericol și INR crescut4,27-35. Recent, Holland și colegii săi au arătat că un PCC care conține cantități scăzute de FVII (un PCC cu trei factori) nu a redus în mod satisfăcător nivelurile supraterapeutice ale INR care necesită suplimentarea plasmei36. În schimb, mai multe studii prospective efectuate în rândul pacienților care au necesitat o intervenție chirurgicală de urgență sau care au suferit hemoragii majore au documentat faptul că PCC Beriplex P/N cu patru factori inversează anticoagularea cu warfarină în mod rapid, eficient și sigur37-42. S-a constatat, de asemenea, că acest PCC este eficient în controlul sau prevenirea hemoragiilor acute la pacienții cu boli critice sau cu afecțiuni hepatice severe care implică un deficit de factori de coagulare dependenți de vitamina K43,44. Astfel, în țările în care sunt disponibile atât PCC cu trei cât și cu patru factori, se preferă cel din urmă, dar atunci când nu este disponibil un produs cu patru factori se recomandă utilizarea unui produs cu trei factori împreună cu o cantitate mică de FFP (ca sursă de FVII)45.

.