DISCUSSION

W tym dużym badaniu kohortowym stwierdziliśmy, że pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę stłuszczeniową wątroby wywołaną alkoholem, mieli wysokie ryzyko rozwoju marskości wątroby i przedwczesnego zgonu, zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet. Natomiast pacjenci z NAFLD9 typu 1 wydawali się mieć taką samą oczekiwaną długość życia jak przeciętna normalna populacja, a ryzyko progresji do schyłkowej fazy choroby wątroby było niewielkie.

Badanie opierało się na danych rejestrowych, klinicznych i histologicznych. LPR jest unikalnym źródłem danych do monitorowania długoterminowych wyników, jak w tej kohorcie pacjentów, a powiązanie rekordów za pomocą unikalnego osobistego numeru identyfikacyjnego zapewnia pełną kontynuację.

Diagnoza wyładowania w LPR może się różnić ważnością, ale jest ogólnie wysoka.20-22 Zminimalizowaliśmy ten problem dalej poprzez dokładne badanie dokumentacji medycznej i wyszukiwanie w rejestrze patologicznym uzupełniającym informacje diagnostyczne dostępne w LPR. Diagnoza indeksu, alkoholowa lub niealkoholowa, została postawiona na podstawie informacji o spożyciu alkoholu w dokumentacji medycznej w czasie biopsji indeksowej i zanim poprosiliśmy o dane z LPR i Registry of Causes of Death. Jednakże, jeśli pacjent miał diagnozę związaną z alkoholem w dowolnym momencie okresu obserwacji, został scharakteryzowany jako osoba z alkoholowym stłuszczeniem wątroby, niezależnie od spożycia alkoholu. Diagnozy ICD z rejestrów nie zostały zmienione ani zinterpretowane.

Większość pacjentów nie przeniosła się z obszaru pobierania w szpitalu Hvidovre, a dokumentacja medyczna z okresu obserwacji była dostępna. Nie można wykluczyć, że niektórzy pacjenci z kliniczną marskością wątroby byli leczeni przez swojego lekarza rodzinnego i tym samym nie byli zarejestrowani w LPR. Jednak struktura duńskiej służby zdrowia sprawia, że prawdopodobne jest, że pacjenci z klinicznie istotną chorobą wątroby są przyjmowani do szpitala, a długi okres obserwacji sprawia, że jest to jeszcze bardziej prawdopodobne.

Śmierć jest rejestrowana bez błędów w Rejestrze Przyczyn Zgonów, podczas gdy przyczyna śmierci może być błędnie sklasyfikowana. Błędne klasyfikacje w aktach zgonu mogą zawyżać lub zaniżać ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby. W grupie pacjentów o znanym nadmiernym spożyciu alkoholu można oczekiwać tendencji do przeszacowania marskości wątroby jako przyczyny zgonu, podczas gdy pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby rzadziej są podejrzewani o przewlekłe choroby wątroby. Powodowałoby to niedoszacowanie częstości występowania rozpoznania marskości wątroby w tej grupie chorych zarówno w LPR, jak i w Rejestrze Przyczyn Zgonów. U czterech pacjentów, którzy nie zmarli w szpitalu, prawdopodobnie lekarz pierwszego kontaktu wypełnił akt zgonu. W Danii, w przypadku śmierci poza szpitalem, to miejscowy lekarz ogólny pacjenta wypisuje akt zgonu. Dzięki temu świadectwo jest bardziej ważne ze względu na jego wiedzę o pacjencie. W okresie włączenia wysoki odsetek pacjentów, którzy zmarli podczas hospitalizacji, miał przeprowadzoną autopsję. Uważamy, że dane dotyczące punktów końcowych choroby wątroby w tym badaniu są wystarczająco ważne, mimo że nie można było uzyskać weryfikacji histologicznej we wszystkich przypadkach.

Pacjenci zostali sklasyfikowani jako mający niealkoholową lub alkoholową stłuszczoną wątrobę na podstawie informacji podanych lekarzowi na temat spożycia alkoholu w czasie biopsji wątroby indeksu. Ponieważ nie było to badanie prospektywne, ważność samodzielnie zgłoszonego spożycia alkoholu może być kwestionowana i najprawdopodobniej była zaniżona; potencjalnie pacjenci z wysokim spożyciem alkoholu mogą być błędnie zaklasyfikowani jako należący do grupy niealkoholowej. Ze względu na brak czułego i specyficznego markera alkoholizmu, niemożliwe jest udowodnienie, że pacjenci z NAFLD nie piją. Próbowaliśmy zrekompensować tę błędną klasyfikację, badając wszystkie wypisy zarejestrowane w LPR. Jeśli pacjent został wypisany ze szpitala w okresie obserwacji z rozpoznaniem związanym z alkoholem, został sklasyfikowany jako osoba z alkoholowym stłuszczeniem wątroby, niezależnie od tego, kiedy ta hospitalizacja miała miejsce. Dziewięciu pacjentów zostało sklasyfikowanych jako niealkoholowych, wyłącznie na podstawie informacji o spożyciu alkoholu w raporcie medycznym w czasie biopsji wątroby indeksu, ale mieli diagnozę związaną z alkoholem zarejestrowaną w okresie obserwacji, a następnie zostali przeklasyfikowani do grupy alkoholowej. U dwóch z nich rozwinęła się marskość wątroby. W ten sposób częstość występowania marskości wątroby była mniejsza w grupie niealkoholowej i prawdopodobnie zwiększyła ważność klasyfikacji.

Pacjenci mogli przestać pić alkohol po wykonaniu biopsji wskaźnikowej wątroby i osoby te mogą nie mieć takiego samego ryzyka rozwoju przewlekłej choroby wątroby jak osoby, które nadal piją.14,15 Jednak konstrukcja badania nie pozwoliła nam na dalszą analizę tego aspektu. Tę samą metodę zastosowano w innych badaniach kontrolnych7,15 , ale dzięki wykorzystaniu unikalnych informacji z rejestrów uważamy, że podział na dwie grupy, niealkoholową i alkoholową, jest jeszcze bardziej uzasadniony.

Nie wszyscy pacjenci zostali przebadani pod kątem zapalenia wątroby typu B, a testy na zapalenie wątroby typu C nie były dostępne w czasie biopsji wątroby indeksowej. Jednak żaden z tych pacjentów nie miał żadnych znanych czynników ryzyka rozwoju zapalenia wątroby typu C, a obserwacja kliniczna nie wskazywała na wirusowe zapalenie wątroby; ponadto biopsje wątroby u wszystkich pacjentów były zgodne z NAFLD lub alkoholowym stłuszczeniem wątroby i nie wykazywały typowych wyników dla przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.23,24 Ponadto Dania jest obszarem o niskiej częstości występowania zakaźnego zapalenia wątroby w populacji ogólnej (0,08%).25,26 Zdajemy sobie jednak sprawę, że zapalenie wątroby typu C może być obecne i że nie mogliśmy kontrolować tego potencjalnego czynnika zakłócającego w badaniu kontynuacyjnym.

Bouchier i współpracownicy27 zaobserwowali 75% wskaźnik przeżycia po 10 latach u pacjentów, u których rozpoznano alkoholowe stłuszczenie wątroby. Pacjenci z tym rozpoznaniem histologicznym mieli najlepszy wskaźnik przeżycia w spektrum alkoholowych chorób wątroby. Jednak oceniali oni przeżycie w różnych grupach pacjentów od momentu rozpoznania, niezależnie od wieku w momencie rozpoznania. Przeprowadziliśmy naszą analizę statystyczną z opóźnionym wejściem, biorąc pod uwagę zarówno wiek pacjenta, jak i czas wejścia w momencie diagnozy. W ten sposób rozkład wieku nie stanowił czynnika zniekształcającego. Stwierdziliśmy istotnie wyższą śmiertelność u pacjentów z alkoholowym stłuszczeniem wątroby w porównaniu zarówno z pacjentami z NAFLD typu 1, jak i z populacją ogólną, jak wcześniej zaobserwowali Orholm i współpracownicy28 u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z alkoholem. Pacjenci z naszej kohorty z NAFLD mieli łagodny przebieg, ponieważ tylko jeden z 109 pacjentów rozwinął marskość wątroby po 16,7-letniej obserwacji, a wskaźnik przeżycia nie wydawał się różnić od populacji ogólnej, gdy porównywano krzywe przeżycia. Nie porównaliśmy statystycznie szacunkowej oceny przeżycia z populacją ogólną, ale krzywa przeżycia populacji ogólnej mieściła się w przedziale ufności grupy niealkoholowego stłuszczenia wątroby zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet (ryc. 2).

Nasze wyniki są sprzeczne z wcześniejszymi doniesieniami na temat rokowania dla NAFLD1,6,9,11,29-33 i ryzyka rozwoju przewlekłych chorób wątroby. Rozbieżność ta może mieć kilka wyjaśnień. Inne badania obejmowały głównie wybranych pacjentów z NASH, co odpowiada większej częstości występowania przewlekłych chorób wątroby. Jednak kohorta pacjentów w naszym badaniu była taka sama jak w innych badaniach, głównie otyłe kobiety, i spodziewalibyśmy się, że historia naturalna była taka sama, z rozwojem NASH i dużą częstością występowania marskości wątroby. Wydaje się, że czynniki inne niż otyłość przyczyniają się do rozwoju przewlekłej choroby wątroby u pacjentów z NAFLD typu 1. Można spekulować, czy czyste niealkoholowe stłuszczenie wątroby predysponuje do NASH i rozwoju przewlekłej choroby wątroby, czy też NASH rozwija się przede wszystkim bez obecności stłuszczenia wątroby, co mogłoby tłumaczyć pozornie różne wskaźniki częstości występowania marskości wątroby w badaniu. Teli i współpracownicy7 również stwierdzili dobre rokowanie u pacjentów z czystym niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. Insulinooporność i hiperlipidemia to inne dobrze znane czynniki predysponujące do stłuszczenia wątroby, ale nie dysponujemy danymi potwierdzającymi tę hipotezę. Na historię naturalną mogą również wpływać nieznane dotąd różnice genetyczne lub żywieniowe, co mogłoby tłumaczyć różne wyniki badań, zwłaszcza z USA.

Wcześniej wykazano, że otyłość zarówno u pacjentów z chorobą alkoholową34 , jak i niealkoholową predysponuje do rozwoju stłuszczenia wątroby i przewlekłej choroby wątroby.35,36 Otyłość może być czynnikiem sprzyjającym u pacjentów w naszej kohorcie z alkoholowym stłuszczeniem wątroby, mimo że obserwowana liczba marskości wątroby wśród 106 pacjentów była porównywalna i nie wyższa niż w innych doniesieniach na temat nieotyłych pacjentów z alkoholowym stłuszczeniem wątroby.15 Niealkoholowi pacjenci w naszej kohorcie mieli wyjątkowo wysoką medianę BMI wynoszącą 42 kg/m2. Czyni to naszą populację grupą wyselekcjonowaną, ale było również wyjątkową okazją do zbadania naturalnej historii NAFLD w dużej kohorcie z długim okresem obserwacji. Mimo że pacjenci byli bardzo otyli, tylko u jednego z nich rozwinęła się marskość wątroby w ciągu 16,7 lat obserwacji.

Podsumowując, w tym długoterminowym badaniu wykazaliśmy wysoką częstość występowania marskości wątroby u pacjentów z alkoholowym stłuszczeniem wątroby, w przeciwieństwie do łagodnego przebiegu klinicznego u pacjentów z NAFLD typu 1 bez nadmiernej śmiertelności. Ważne jest, aby klinicyści zdawali sobie sprawę, że stłuszczenie wątroby jest jedną z najczęstszych przyczyn dysfunkcji wątroby, ale niewiele osób z chorobą niealkoholową wydaje się rozwijać przewlekłą chorobę wątroby. Potrzeba jednak więcej informacji na temat naturalnej historii NAFLD w dużych prospektywnych badaniach kontrolnych, aby ukierunkować przyszłe decyzje dotyczące strategii diagnostycznej i identyfikacji podgrup z ryzykiem rozwoju przewlekłej choroby wątroby oraz potencjalnego zapotrzebowania na przyszłe specyficzne leczenie.

.