Study setting

Badanie będzie prowadzone w około 30 prowadzonych przez konsultantów oddziałach położniczych w Anglii i Walii. Lista ośrodków uczestniczących w badaniu jest dostępna na stronie internetowej badania: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Kryteria włączenia

Kobiety zostaną uznane za kwalifikujące się do włączenia do badania, jeśli spełniają następujące kryteria:

• ICP (świąd z podwyższonym stężeniem kwasu żółciowego w surowicy powyżej górnej granicy normy dla lokalnego laboratorium)

• 20+ 0 do 40+ 6 tygodni ciąży w dniu randomizacji (patrz uwaga poniżej dotycząca wieku ciążowego)

• Brak znanych. śmiertelnej anomalii płodu

• Ciąża bliźniacza lub jednojajowa

• W wieku 18 lat lub powyżej

• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wykluczenia

Kobiety zostaną wykluczone z badania, jeśli:

• Podjęto już decyzję o porodzie w ciągu następnych 48 h

• Występuje znana alergia na jakikolwiek składnik tabletek UDCA lub placebo

• Występuje ciąża trojacza lub wyższegokolejności ciąża mnoga

Interwencja

Badanym produktem leczniczym (IMP) jest kwas ursodezoksycholowy (UDCA) lub odpowiadające mu placebo, produkowany i dostarczany przez Dr. Falk Pharma, GmBH. Najnowszą Charakterystykę Produktu Leczniczego dla UDCA można znaleźć pod adresem http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Możliwe działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zgłaszane jako częste, tj. ≥ 1/100 do < 1/10 pacjentów) lub zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (zgłaszane jako bardzo rzadkie, tj. < 1/10 000 pacjentów), wymienione w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Skład i opakowanie

W ramieniu leczenia, każda tabletka powlekana zawiera substancję czynną: 500 mg UDCA oraz składniki nieaktywne: stearynian magnezu, polisorbat 80, providon K 25, celulozę mikrokrystaliczną, krzemionkę koloidalną bezwodną, krospowidon i talk. W ramieniu kontrolnym, dopasowana tabletka placebo, identyczna pod względem koloru i kształtu z ramieniem leczniczym, zawiera nieaktywne składniki: magnezu stearynian, polisorbat 80, providone K 25, celulozę mikrokrystaliczną, krzemionkę koloidalną bezwodną, krospowidon i talk. Składnikami otoczki dla obu produktów są talk, hypromeloza i makrogol 6000. BPL będzie pakowany w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości, po 32 tabletki w butelce, i będzie podawany doustnie. BPL nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Dawkowanie

Dawka początkowa będzie wynosić 1000 mg na dobę (500 mg dwa razy na dobę), zwiększana w odstępach co 3-14 dni o 500 mg na dobę, jeśli nie nastąpi poprawa biochemiczna lub kliniczna, na podstawie decyzji klinicznej, do maksymalnej dawki 2000 mg na dobę. Dawka badanego produktu leczniczego może być zmniejszona do 500 mg na dobę. Dawki podzielone będą rozłożone równomiernie w ciągu dnia. Nie ma konieczności przyjmowania leku z jedzeniem lub bez jedzenia, co pozostawia się do wyboru uczestnikom. Leczenie IMP będzie kontynuowane aż do porodu. Czas trwania leczenia będzie wynosił od 1 dnia do maksymalnie 22 tygodni, w przypadku uczestniczki randomizowanej w 20 tygodniu ciąży, która nie urodzi do 42 tygodnia. Podczas każdej przedporodowej wizyty kontrolnej z członkiem zespołu badawczego kobiety będą pytane o odsetek IMP, jaki przyjęły od czasu ostatniej wizyty i będzie to zapisywane.

Procedury badania

Rekrutacja, kwalifikowalność i zgoda

Członkowie zespołu badawczego przedstawią pełne ustne wyjaśnienie i pisemny opis badania kobietom, które spełniają kryteria włączenia (jak wyżej). Kobiety będą miały wystarczająco dużo czasu na przeanalizowanie informacji i podjęcie decyzji, czy wezmą udział w badaniu. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od kobiety i odebrana przez odpowiednio przeszkolonego lekarza. Dane wyjściowe, w tym wszystkie dane demograficzne, stężenia kwasów żółciowych w surowicy i testy czynności wątroby, wraz z wizualną skalą analogową świądu (najgorszy świąd w ciągu ostatnich 24 godzin) wypełnioną przez kobietę, zostaną wprowadzone do internetowej bazy danych przez członków zespołu badawczego w momencie zapisywania się do badania. Po wypełnieniu tych danych baza danych wyda numer opakowania do lokalnej apteki szpitalnej w celu jego wydania.

Uczestniczki będą poddawane przeglądowi podczas rutynowych wizyt w klinice opieki do czasu porodu. Kwasy żółciowe w surowicy i testy czynności wątroby będą monitorowane zgodnie z normalną praktyką kliniczną. Kobieta zostanie poproszona o podanie wartości najgorszego świądu, jaki odczuwała w ciągu ostatnich 24 godzin. Dawka badanego produktu leczniczego (IMP) zostanie zmieniona według uznania odpowiedzialnego lekarza klinicysty. Jeśli maksymalne dawki badanego produktu leczniczego zostały osiągnięte, można rozważyć dodanie innej terapii, np. ryfampicyny, oprócz terapii próbnej, bez naruszania kodu alokacji. Pozostała część opieki przedporodowej, w szczególności czas i sposób porodu, będzie pozostawiona do uznania odpowiedzialnego klinicysty. Harmonogram zapisów uczestników, interwencji i ocen w badaniu przedstawiono na ryc. 1.

Kobieta będzie mogła wycofać się z badania klinicznego w dowolnym momencie bez konieczności podawania powodu lub wyjaśnienia; oraz że decyzja ta nie będzie miała wpływu na żaden aspekt jej bieżącej opieki klinicznej. Kobiety, które się wycofają, zostaną zapytane, czy chcą, aby wyniki ich badań zostały zebrane w formie przeglądu dokumentacji. Jeśli będzie wystarczająco dużo czasu w ramach istniejącej linii czasowej badania, dodatkowe uczestniczki zostaną zrekrutowane do liczby kobiet, które przerwały interwencję lub wycofały się.

Wyniki zostaną zarejestrowane w internetowej bazie danych poprzez przegląd notatek z przypadków przez przeszkolonych badaczy po wypisaniu matki i dziecka.

Koniec badania zostanie zdefiniowany jako data zamknięcia bazy danych badania. Deklaracja zakończenia badania zostanie złożona do Medicines and Healthcare products Regulatory Agency i zatwierdzającej komisji etycznej ds. badań.

Wyniki

Pierwotny wynik okołoporodowy jest połączeniem śmierci okołoporodowej (zgodnie z definicją śmierci płodu in utero po randomizacji lub znanej śmierci noworodka do 7 dni) lub przedwczesnego porodu (mniej niż 37 tygodni ciąży) lub przyjęcia na oddział neonatologiczny przez co najmniej 4 godziny (od porodu niemowlęcia do wypisu ze szpitala). Każde niemowlę będzie liczone tylko raz w ramach tego złożonego zbioru.

Podstawowe wyniki matczyne to:

• Stężenie w surowicy matki (między randomizacją a porodem) następujących biochemicznych wskaźników choroby: kwasy żółciowe; transaminaza alaninowa; transaminaza asparaginianowa; bilirubina całkowita; gamma glutamylotransferaza

• Świąd między randomizacją a porodem, mierzony najgorszym epizodem świądu w ciągu ostatnich 24 godzin (w milimetrach na wizualnej skali analogowej, oceniane podczas wizyt w klinice)

• Cukrzyca ciążowa

• Tryb rozpoczęcia porodu

• Estymulowana utrata krwi po porodzie

Wtórne krótkoterminowe wyniki perinatalne to:

• Zgon płodu in utero po randomizacji

• Przedwczesny poród (poniżej 37 tygodnia ciąży)

• Znany zgon noworodka do 7 dni

• Przyjęcie na oddział noworodkowy na co najmniej 4 h do czasu wypisu noworodka ze szpitala

• Tryb porodu sklasyfikowany jako spontaniczny pochwowy,

• Łączna liczba nocy na oddziale noworodkowym

• Waga urodzeniowa

• Centyl masy urodzeniowej

• Waga urodzeniowa centyl wagowy

• Wiek ciążowy przy porodzie

• Występowanie smółki

• Punktacja w skaliAPGAR w 5 minucie

• Umbilical arterial pH at birth

Następujące wyniki drugorzędowe zostaną jedynie opisane i nie zostanie przeprowadzona formalna analiza statystyczna porównująca grupy:

Matczyne

• Maksymalna wymagana dawka leków stosowanych w badaniu

• Niezbędność dodatkowego leczenia cholestazy

• Ocena skurczów myometrium za pomocą kardiotokografii około 1 tygodnia (3-14 dni) po randomizacji

• Powód indukcji lub przedporodowego cięcia cesarskiego

• Śmierć matki

Perinatalna

• Znany zgon noworodka do 28 dni

• Liczba nocy w każdej kategorii opieki (intensywna, intensywna, o wysokiej zależności, specjalna,

• Niezbędność dodatkowego tlenu przed wypisem

• Liczba dni, w których wymagany jest dodatkowy tlen

• Niezbędność wsparcia wentylacji

• Nieprawidłowe badanie ultrasonograficzne mózgu

• Potwierdzona sepsa (dodatnie posiewy krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego)

• Nekrotyzujące zapalenie jelit (stadium Bella 2 i 3)

• Zajęcia (potwierdzone elektroencefalograficznie lub wymagające leczenia przeciwdrgawkowego)

• Encefalopatia (leczona hipotermią)

• Zaburzenia czynności mózgu

• Inne wskazania i główne rozpoznania skutkujące przyjęciem na oddział noworodkowy na co najmniej 4 godziny

Następujące wykorzystanie zasobów zdrowotnych po zapisie do szpitala zostanie uwzględnione w analizie ekonomicznej:

• Matka: całkowita liczba nocy (przedporodowych, śródporodowych i poporodowych) wraz z poziomem opieki, w tym oddział intensywnej terapii dla dorosłych; sposób porodu

• Niemowlę: całkowita liczba nocy dla niemowlęcia na oddziale neonatologicznym wraz z poziomem opieki (np.

• Koszt UDCA w grupie interwencyjnej

Wszystkie wyniki pierwotne i wtórne będą rozpatrywane do momentu wypisania noworodka do domu (ze szpitala, w którym odbył się poród) lub przeniesienia do innego szpitala.

Wielkość próby

W sumie zrekrutujemy 580 kobiet; pozwoli to na możliwość utraty 5% niemowląt w trakcie obserwacji i jest to ostrożne oszacowanie, biorąc pod uwagę, że niektóre kobiety będą miały ciąże bliźniacze. Wielkość próby została ustalona na podstawie najnowszej metaanalizy Cochrane. Obejmuje ona badania zgłoszone w poprzedniej metaanalizie z dodatkiem największego badania opublikowanego w 2012 roku przez naszą grupę. Na podstawie tych danych szacujemy wskaźnik zdarzeń dla wyniku pierwotnego (złożonego zgonu okołoporodowego lub porodu przedwczesnego (poniżej 37 tygodnia ciąży) lub przyjęcia na oddział noworodkowy) dla niemowląt kobiet nieleczonych na 40% z prawdopodobnym i istotnym zmniejszeniem do 27% dla niemowląt kobiet leczonych UDCA, co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 13% i współczynnikowi ryzyka (RR) 0,675. Jest to wartość konserwatywna w porównaniu z wielkościami efektu obserwowanymi w metaanalizie Cochrane dla trzech indywidualnych punktów końcowych (RR 0,31, 0,46 i 0,48 odpowiednio dla zgonu okołoporodowego, porodu przedwczesnego i przyjęcia na oddział noworodkowy). Pięćset pięćdziesiąt noworodków kobiet z ICP (275 w każdej grupie) jest wymaganych, aby mieć 90% szans na wykrycie, jako istotnego na dwustronnym poziomie 5%, zmniejszenia w pierwszorzędowym pomiarze wyniku z 40% w grupie kontrolnej do 27% w grupie leczonej. Dopuszczenie 5% utraty follow-up wymaga całkowitej wielkości próby 580 niemowląt (290 na grupę).

Ta liczba pozwoli nam również spojrzeć na składniki złożonych punktów końcowych: badanie oceniające 550 niemowląt będzie miało 89% mocy, aby wykazać zmniejszenie liczby przyjęć na oddział noworodkowy z 17 do 8% i 99% mocy dla zmniejszenia wcześniactwa z 41 do 23% (w oparciu o metaanalizę Cochrane), obie wielkości efektu o tej samej wielkości, jak wykazano w naszym poprzednim badaniu. Nie przewidujemy wystarczającej liczby zgonów okołoporodowych, aby wiarygodnie wykryć jakikolwiek prawdopodobny efekt leczenia, ale uwzględniliśmy to ze względu na jego znaczenie kliniczne i zgłosimy to osobno.

Próba zostanie podjęta w około 30 prowadzonych przez konsultantów jednostkach położniczych w Anglii i Walii, aby osiągnąć tę wielkość próby w przewidywanych ramach czasowych. Nasze poprzednie badanie pilotażowe potwierdziło, że kobiety i klinicyści są chętni do udziału w tym randomizowanym badaniu kontrolowanym i wykorzystaliśmy szacunki dotyczące rekrutacji z tego badania, wraz z doświadczeniem w zarządzaniu badaniem i wiedzą Grupy Współinwestorów, aby poinformować o strategiach osiągnięcia wymaganej wielkości docelowej.

Randomizacja

Stosunek przydziału ramion interwencyjnych (UDCA) do kontrolnych (placebo) będzie wynosił 1:1. Randomizacja będzie zarządzana za pomocą bezpiecznego internetowego narzędzia do randomizacji. Algorytm minimalizacji będzie stosowany w celu zapewnienia równowagi między grupami w odniesieniu do ośrodka badawczego (około 30 ośrodków), wieku ciążowego w momencie randomizacji (< 34, 34 do < 37, ≥ 37 tygodni ciąży), ciąży pojedynczej lub wielopłodowej oraz najwyższego stężenia kwasu żółciowego w surowicy przed randomizacją (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

Algorytm minimalizacji zostanie wygenerowany przez MedSciNet, który będzie posiadał kod alokacji. Zespoły badawcze w ośrodkach skontaktują się z kobietami w celu potwierdzenia kwalifikowalności, a interwencja zostanie przydzielona za pomocą randomizacji internetowej, aby zapewnić alfanumeryczny numer opakowania, który będzie skorelowany z opakowaniem, które zostanie wydane przez aptekę w danym miejscu. Badanie jest potrójnie zamaskowane: uczestnicy badania, dostawcy opieki klinicznej, osoby oceniające wyniki i analitycy danych będą zamaskowani do przydziału.

Emergency code break będzie dostępny, ale klinicyści żądający demaskowania muszą być przekonani, że jest to prawdziwy nagły przypadek i że wiedza o przydziale leczenia (albo UDCA lub placebo) jest potrzebna do kierowania odpowiednim postępowaniem klinicznym uczestnika. W niektórych przypadkach można to osiągnąć bez demaskowania, poprzez przerwanie przydzielonego leczenia i leczenie uczestnika za pomocą UDCA.

Analiza

Analiza i prezentacja wyników będą zgodne z najbardziej aktualnymi zaleceniami grupy Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Pełne szczegóły planu analizy statystycznej podano w pliku dodatkowym 1: Tekst S1. Analizy będą wykonywane w programie Stata® w wersji 13.1 lub nowszej. Niezamaskowane dane zostaną udostępnione do analizy dopiero po pełnej blokadzie bazy danych (po zakończeniu wszystkich wyników danych) lub na żądanie Komitetu Monitorowania Danych. Wszystkie analizy będą zgodne z zasadą intention-to-treat, tj. wszystkie randomizowane kobiety (i niemowlęta) będą analizowane zgodnie z leczeniem, do którego zostały przydzielone, niezależnie od leczenia, które otrzymały, lub czy w ogóle otrzymały jakiekolwiek leczenie.

Dane demograficzne i kliniczne zostaną podsumowane za pomocą liczb i procentów dla zmiennych kategorycznych, średnich z odchyleniami standardowymi dla zmiennych ciągłych o normalnym rozkładzie oraz median z przedziałami międzykwartylowymi lub prostymi dla innych zmiennych ciągłych. Wszystkie analizy porównawcze będą wykonywane z uwzględnieniem czynników minimalizujących przy randomizacji. Centrum zostanie uwzględnione jako efekt losowy. Zarówno nieskorygowane, jak i skorygowane oszacowania efektu zostaną przedstawione, ale główne wnioskowanie będzie oparte na skorygowanych oszacowaniach.

Binarne wyniki będą analizowane przy użyciu modeli regresji dwumianowej logarytmicznej. Wyniki zostaną przedstawione jako skorygowane współczynniki ryzyka oraz przedziały ufności. Jeśli któryś z modeli nie jest zbieżny, zastosowany zostanie model regresji Poissona z odporną estymacją wariancji. Wyniki ciągłe będą analizowane przy użyciu modeli regresji liniowej, a wyniki będą przedstawione jako skorygowane różnice średnich wraz z przedziałami ufności. Wyniki ciągłe nie będą dzielone na kategorie w celu przeprowadzenia testów statystycznych, chyba że zostaną wcześniej określone jako wynik (i istotne klinicznie). Nieskorygowane różnice mediany z przedziałami ufności zostaną przedstawione dla zmiennych ciągłych o nachyleniu skośnym, a jeśli to możliwe, zostanie przedstawiona skorygowana analiza z zastosowaniem regresji kwantylowej. Analiza wyników, które są mierzone wielokrotnie w czasie (nasilenie świądu i pomiary biochemiczne) będzie wykorzystywać techniki analizy powtarzanych pomiarów. Alternatywnie, jeśli dane są bardzo skośne, średnie geometryczne obserwacji po randomizacji zostaną zgłoszone, a ramiona próbne zostaną porównane przy użyciu stosunku średniej geometrycznej, dostosowanego do pomiarów linii podstawowej i czynników minimalizacji.

Analiza wyników okołoporodowych obejmie wszystkie niemowlęta urodzone przez matkę z randomizacją, więc mianownik będzie liczbą niemowląt. Dla tych wyników, korelacje między bliźniętami będą uwzględnione w skorygowanym modelu poprzez zagnieżdżenie klastra bliźniąt jako efektu losowego w ośrodku. Wielokrotność (ciąża wielopłodowa) będzie również dostosowana jako efekt stały w modelach.

Prespecified subgroup analysis

Prespecified subgroup analyses will be performed for the primary outcome and its components, the bile-acid and itch outcomes, using the statistical test of interaction (or test for trend). Wyniki binarne zostaną przedstawione jako współczynniki ryzyka z przedziałami ufności na wykresie leśnym. Wstępnie określone podgrupy będą oparte na kryteriach wybranych do minimalizacji: stężenie kwasów żółciowych w surowicy na początku badania (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); wiek ciążowy (uczestnicy rekrutowani przed 34 tygodniem, 34 do 36 + 6 tygodni, ≥ 37 tygodni ciąży); bliźnięta jednojajowe i dwujajowe.

Analizy wrażliwości

Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone dla pierwszorzędowego wyniku, świądu i stężenia kwasów żółciowych pomiędzy randomizacją a porodem, z wyłączeniem matek lub niemowląt matek, które nie stosowały się do interwencji (< 90% stosowania się do leków konsekwentnie zgłaszanych przez siebie).

Poziom istotności statystycznej

Dziewięćdziesięciopięcioprocentowe przedziały ufności będą stosowane do wszystkich porównań wyników pierwotnych i wtórnych, w tym do analizy podgrup.

Brakujące dane

Oczekuje się, że brakujące dane w wyniku utraty kobiet lub niemowląt w obserwacji będą mniejsze niż 5%. Wykorzystane zostaną wszystkie zebrane kompletne pozycje danych. Przegląd notatek z przypadków będzie przeprowadzony jak zwykle u kobiet, które przerwały interwencję i u kobiet, które wycofały się, jeśli wyraziły zgodę na ustalenie wyniku.

Analiza ekonomiczna

Dane dotyczące opieki szpitalnej nad matką i niemowlęciem oraz trybu porodu zostaną wycenione przy użyciu źródeł opublikowanych w kraju. Koszt UDCA (zaczerpnięty z British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) będzie również uwzględniony dla kobiet randomizowanych do otrzymania interwencji. Statystyki opisowe będą raportowane, w tym średni koszt na uczestnika i 95% przedziały ufności skonstruowane przy użyciu bootstrappingu.

Ocena bezpieczeństwa i raportowanie

Podczas każdej wizyty w klinice, członek zespołu klinicznego lub badawczego zapyta kobietę, czy miała jakiekolwiek zdarzenia niepożądane, i zapewni, że ma ona odpowiednie monitorowanie kliniczne, jak to jest rutynowo wykonywane w każdej jednostce położniczej. Standardowe definicje zdarzenia niepożądanego, reakcji niepożądanej, poważnego zdarzenia niepożądanego, poważnej reakcji niepożądanej i podejrzenia nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej będą przestrzegane. Związek każdego zdarzenia niepożądanego z badanym produktem leczniczym zostanie określony przez osobę posiadającą kwalifikacje medyczne zgodnie ze zwykłymi definicjami przyczynowości. Okres zgłaszania danych dotyczących bezpieczeństwa będzie trwał od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do wypisania matki i wypisania niemowlęcia. Oczekiwalność zostanie określona zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla UDCA. Będą przestrzegane standardowe wytyczne dotyczące raportowania.

Następujące spodziewane zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane są uważane za spodziewane w tej populacji kobiet w ciąży lub za wynik rutynowej opieki/leczenia uczestniczki i jako takie nie muszą być rejestrowane:

• Pogarszający się świąd

• Dopuszczenie do aktywnego porodu

• Dopuszczenie do dojrzewania szyjki macicy lub indukcji porodu

• Dopuszczenie do cięcia cesarskiego

• Dopuszczenie do oceny w związku z podejrzeniem kompromisu płodu, w tym słabego wzrostu, lub zmniejszone ruchy płodu

• Przyjęcie w celu monitorowania nadciśnienia, krwotoku przedporodowego, podejrzenia porodu przedwczesnego, przedporodowego pęknięcia błon płodowych lub innych powodów do monitorowania

• Przyjęcie z powodów psychiatrycznych lub społecznych

• Przyjęcie z powodu niestabilnego położenia lub zewnętrznej wersji cefalicznej.

Następujące wyniki płodowe i noworodkowe są wynikami wstępnie określonymi i jako takie będą rejestrowane w elektronicznych formularzach rejestru przypadków, ale nie będą niezwłocznie zgłaszane:

• Przyjęcie na oddział noworodkowy

• Poród martwego płodu i zgon okołoporodowy (w ciągu 7 dni)

• Przedwczesny poród (< 37 ukończonych tygodni ciąży)

• .

• Niezbędne wsparcie oddechowe – wentylacja przez rurkę dotchawiczą (ETT) lub donosowe ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP)

• Sepsa wymagająca antybiotyków z objawami lub potwierdzonym posiewem krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF)

Nieoczekiwane ciężkie zdarzenie niepożądane to każde zdarzenie, które spełnia definicję ciężkiego zdarzenia niepożądanego i nie jest wyszczególnione na powyższej liście jako oczekiwane, w tym:

• Śmierć matki

• Ostra niewydolność wątroby u matki skutkująca przyjęciem na oddział intensywnej terapii lub wymagająca przeszczepu wątroby

• Wszelkie nieoczekiwane zgony płodu lub okołoporodowe niezwiązane z. ICP

Kontrola jakości i zapewnienie

Początek w każdym uczestniczącym ośrodku będzie przeprowadzany przez głównego badacza lub osobę przez niego delegowaną po uzyskaniu wszystkich odpowiednich zatwierdzeń i wysłaniu badanego produktu leczniczego do ośrodka. Podczas badania będzie prowadzone ciągłe monitorowanie na miejscu i monitorowanie centralne.

Główny badacz (PI), położna badawcza i ich delegaci z każdego ośrodka rekrutującego zostaną w pełni przeszkoleni w zakresie przestrzegania protokołu i będą w stanie poradzić sobie z kwestiami specyficznymi dla danego ośrodka. Będą oni następnie odpowiedzialni za przeprowadzenie tego szkolenia dla wszystkich odpowiednich pracowników ośrodka przed otwarciem ośrodka na potrzeby rekrutacji. Główny badacz i położna badawcza będą również promować badanie i dbać o to, aby wszyscy odpowiedni pracownicy ośrodka byli w pełni poinformowani o takich kwestiach, jak status rekrutacji, świadoma zgoda, zbieranie danych, działania następcze i zmieniające się przepisy, tak aby niezbędne cele rekrutacyjne zostały osiągnięte w wyznaczonym czasie.

Koordynator badania będzie monitorował rekrutację w odniesieniu do celów oraz monitorował kompletność i jakość zbierania danych na co dzień.

Przez cały czas trwania badania będzie istniał centralny monitoring, nadzorowany przez Grupę Zarządzającą Projektem, Komitet Monitorujący Dane, Komitet Sterujący Badaniem i Zespół Zapewnienia Jakości, zapewniający dobrą komunikację między zespołem badawczym National Perinatal Epidemiology Unit i personelem ośrodka. Monitorowanie badania będzie prowadzone zgodnie z planem monitorowania opracowanym na podstawie oceny ryzyka specyficznego dla badania. Monitor będzie odwiedzał ośrodki, w których wykryto anomalie w wyniku centralnego monitorowania. Miejsca zidentyfikowane jako wymagające dodatkowego wsparcia będą odwiedzane przez członka zespołu badawczego lub monitora, odpowiednio do konkretnych problemów.

Komitet monitorujący dane będzie regularnie sprawdzał przestrzeganie protokołu przez miejsce i przez część badania, w tym procesy randomizacji i schematy przydziału.

Poufność uczestników, obsługa danych i prowadzenie rejestrów

Dane będą wprowadzane przez przeszkolonych badaczy w miejscu badania do internetowej bazy danych z uprzednio określonymi kontrolami sensowności i kontrolami granicznymi. Dane będą pobierane i bezpiecznie przechowywane w Clinical Trials Unit co najmniej raz w miesiącu. Dane będą przeglądane przez koordynatorów położnych, a w razie potrzeby wyjaśnienia będą zgłaszane zapytania. Dane źródłowe będą weryfikowane przez monitor danych w 5% rekordów poprzez porównanie danych źródłowych z elektronicznym zapisem danych. Procedury zarządzania danymi będą przeprowadzane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit oraz zasadami przedstawionymi w MedSciNet Clinical Trial Framework User Manual.

Wszystkie dokumenty papierowe będą bezpiecznie przechowywane i utrzymywane w ścisłej tajemnicy zgodnie z ustawą o ochronie danych (1998), a wszystkie dane dotyczące badań będą przechowywane zgodnie z Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amended Regulations 2006. Ze względu na charakter badań nad ciążą, dane będą przechowywane przez okres nie krótszy niż 25 lat w celu śledzenia kwestii związanych ze zdrowiem, które mogą stać się istotne w przyszłości. Przez cały czas dane osobowe będą przechowywane w bezpieczny sposób i nie będą wykorzystywane do żadnych innych celów.

Zbiór danych będzie dostępny dla odpowiednich stron akademickich na żądanie głównego badacza zgodnie z polityką udostępniania danych King’s College London i National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit, z wkładem grupy Co-investigator Group, jeśli dotyczy.

.