Był członkiem pochodzącego z San Francisco, latynoskiego zespołu rockowego Malo, który miał przebój w pierwszej dwudziestce amerykańskiego Billboard Hot 100 z utworem „Suavecito” w 1972 roku. Wydał dwa solowe albumy w Tomato Records, Jorge Santana i It’s All About Love, na których pojawili się byli członkowie Malo. W połowie lat 70. grał z zespołem Fania All-Stars. Zespół Malo, co po hiszpańsku oznacza „zły”, grał kombinację luźnej fuzji jazzu, rocka i różnych form muzyki latynoskiej, podobną do brzmienia Carlosa Santany, jego brata. Debiutancki album zespołu, zatytułowany „Malo”, został wydany w 1972 roku i zawierał utwór „Suavecito”. Piosenka, która miała gładkie, melodyjne brzmienie, dotarła do 18 miejsca na liście przebojów Billboardu i stała się popularna wśród fanów latynoskiego rocka. Malo grali razem przez cztery lata i wyprodukowali cztery albumy, dopóki się nie rozpadli, a Santana rozpoczął karierę solową i grał z nowojorskim zespołem Fania All-Stars.

Jego charakterystyczną gitarą był zielony Fender Stratocaster, nabyty w latach siedemdziesiątych.

Po długim rozstaniu Santana koncertował ze swoim bratem, Carlosem. Album Sacred Fire: Live in South America został nagrany w Mexico City podczas tej trasy, z udziałem Jorge Santany, który grał na spersonalizowanej pomarańczowej gitarze Paul Reed Smith.

W 1994 roku nagrał album ze swoim bratem i siostrzeńcem Carlosa Santany, Carlosem Hernandezem, zatytułowany Santana Brothers.

.