Study setting

De studie zal worden uitgevoerd in ongeveer 30 door consulenten geleide kraamafdelingen in Engeland en Wales. Een lijst van deelnemende onderzoekslocaties is beschikbaar op de website van de studie: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Inclusiecriteria

Vrouwen komen in aanmerking voor inclusie in de studie als ze aan de volgende criteria voldoen:

• ICP (pruritus met een verhoogd serum galzuur boven de bovengrens van normaal voor het lokale laboratorium)

• 20+ 0 tot 40+ 6 weken zwangerschap op de dag van randomisatie (zie opmerking hieronder over zwangerschapsduur)

• Geen bekende dodelijke foetale afwijking

• ling- of tweelingzwangerschap

• 18 jaar of ouder

• in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Exclusiecriteria

Vrouwen zullen van de proef worden uitgesloten indien:

• Er reeds een beslissing is genomen voor een bevalling binnen de komende 48 uur

• Er een bekende allergie is voor een bestanddeel van de UDCA- of placebotabletten

• Er sprake is van een drieling- of hoog-orde meerlingzwangerschap

Interventie

Het geneesmiddel voor onderzoek (GVO) is ursodeoxycholzuur (UDCA) of bijpassend placebo, vervaardigd en geleverd door Dr. Falk Pharma, GmBH. De meest recente samenvatting van de productkenmerken voor UDCA is te vinden op http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Mogelijke bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen (gemeld als vaak voorkomend, d.w.z. ≥ 1/100 tot < 1/10 patiënten) of huid- en subcutane aandoeningen (gemeld als zeer zelden, d.w.z. < 1/10.000 patiënten), zoals vermeld in de Samenvatting van de Productkenmerken.

Formulering en verpakking

In de behandelingsarm bevat elke filmomhulde tablet het werkzame bestanddeel: 500 mg UDCA en de niet-actieve bestanddelen magnesiumstearaat, polysorbaat 80, providon K 25, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, crospovidon en talk. In de controlegroep bevat een placebotablet met dezelfde kleur en vorm als de behandelingsgroep de inactieve bestanddelen: magnesiumstearaat, polysorbaat 80, providon K 25, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, crospovidon en talk. De coating-ingrediënten voor beide zijn talk, hypromellose en macrogol 6000. Het IMP zal worden verpakt in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid, met 32 tabletten per fles, en zal oraal worden toegediend. Het IMP vereist geen speciale bewaarcondities.

Dosering

De startdosis zal 1000 mg per dag zijn (500 mg tweemaal per dag), verhoogd in stappen van 500 mg per dag om de 3-14 dagen als er geen biochemische of klinische verbetering optreedt, gebaseerd op klinische beslissing, tot een maximum van 2000 mg per dag. De dosis IMP kan worden verlaagd tot 500 mg per dag. De verdeelde doses worden gelijkmatig over de dag verdeeld. Het is niet nodig het met of zonder voedsel in te nemen en dit zal aan de voorkeur van de deelnemer worden overgelaten. Het IMP zal worden voortgezet tot de bevalling. De duur van de behandeling zal variëren van 1 dag tot maximaal 22 weken, voor een deelnemer die bij 20 weken zwangerschap is gerandomiseerd en pas bij 42 weken bevalt. Bij elk prenataal follow-up bezoek met een lid van het onderzoeksteam zal aan de vrouwen worden gevraagd welk percentage IMP zij sinds hun laatste afspraak hebben ingenomen en dit zal worden genoteerd.

Studieprocedures

Werving, geschiktheid en toestemming

De leden van het onderzoeksteam zullen een volledige mondelinge uitleg en schriftelijke beschrijving van de proef geven aan vrouwen die aan de inclusiecriteria (zoals hierboven) voldoen. De vrouw krijgt voldoende tijd om de informatie te bestuderen en te beslissen of zij aan het onderzoek wil deelnemen. De vrouw zal om schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd, die door een daartoe opgeleide arts zal worden verleend. De basisgegevens, waaronder alle demografische gegevens, serum galzuurconcentraties en leverfunctietesten, zullen samen met een door de vrouw ingevulde visuele analoge jeukscore (ergste jeuk in de afgelopen 24 uur) door leden van het onderzoeksteam op het moment van inschrijving voor de studie worden ingevoerd in een webgebaseerde database. Na voltooiing van deze gegevens zal de database een verpakkingsnummer verstrekken aan de plaatselijke ziekenhuisapotheek voor verstrekking.

Deelneemsters zullen tot de bevalling worden gecontroleerd tijdens routinebezoeken aan de zorgkliniek. Serum galzuren en leverfunctietesten zullen worden gecontroleerd volgens de gebruikelijke klinische praktijk. De vrouw zal worden gevraagd naar de waarde van de ergste jeuk die zij gedurende de voorgaande 24 uur heeft gevoeld. De dosis van het geneesmiddel voor onderzoek (IMP) zal naar goeddunken van de verantwoordelijke clinicus worden gewijzigd. Als de maximale doses van het GVO zijn bereikt, kan worden overwogen om naast de proeftherapie een andere therapie toe te voegen, bijvoorbeeld rifampicine, zonder de toewijzingscode te verbreken. De rest van de prenatale zorg, met name het tijdstip en de wijze van bevallen, wordt overgelaten aan het oordeel van de verantwoordelijke clinicus. In fig. 1 wordt een schema gegeven van de inschrijving van de deelnemers, de interventies en de beoordelingen in de proef.

Het staat een vrouw vrij zich op elk moment uit de klinische proef terug te trekken zonder dat zij daarvoor een reden hoeft op te geven of een verklaring hoeft te geven; deze beslissing heeft geen gevolgen voor enig aspect van haar lopende klinische zorg. Vrouwen die zich terugtrekken, zal worden gevraagd of zij bereid zijn hun resultaten te laten verzamelen aan de hand van een dossieronderzoek. Als er voldoende tijd is binnen de bestaande tijdslijn van de studie, zullen extra deelnemers worden gerekruteerd tot het aantal vrouwen dat de interventie stopzette of zich terugtrok.

De uitkomsten zullen worden geregistreerd in de webgebaseerde database door middel van beoordeling van casusnotities door getrainde onderzoekers na ontslag van de moeder en de baby.

Het einde van de proef zal worden gedefinieerd als de datum waarop de proefdatabase wordt vergrendeld. Er zal een verklaring aan het einde van de proef worden afgelegd bij het regelgevend agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidszorgproducten en de goedkeurende ethische commissie voor onderzoek.

Uitkomsten

De primaire perinatale uitkomst is een samenstelling van perinatale sterfte (zoals gedefinieerd door foetale sterfte in utero na randomisatie of bekende neonatale sterfte tot 7 dagen) of premature bevalling (minder dan 37 weken zwangerschap) of opname op een neonatale afdeling gedurende ten minste 4 uur (vanaf de bevalling van de zuigeling tot het ontslag uit het ziekenhuis). Elke zuigeling wordt binnen deze samenstelling slechts eenmaal geteld.

De secundaire maternale uitkomsten zijn:

• Maternale serumconcentratie (tussen randomisatie en bevalling) van de volgende biochemische indices van ziekte: galzuren; alanine transaminase; aspartaat transaminase; totaal bilirubine; gamma glutamyl transferase

• Jeuk tussen randomisatie en bevalling, gemeten aan de hand van de ergste jeukepisode in de afgelopen 24 uur (in millimeters op een visueel analoge schaal, beoordeeld bij kliniekbezoeken)

• Gestationele diabetes mellitus

• Wijze van begin van de bevalling

• Geschat bloedverlies na de bevalling

De secundaire perinatale uitkomsten op korte termijn zijn:

• In utero foetale sterfte na randomisatie

• Prematurale bevalling (minder dan 37 weken zwangerschapsduur)

• Gekende neonatale sterfte tot 7 dagen

• opname op een neonatale afdeling gedurende ten minste 4 uur tot ontslag van de zuigeling

• Wijze van bevallen geclassificeerd als spontaan vaginaal, instrumentele vaginale of keizersnede

• Totaal aantal nachten op de neonatale afdeling

• Geboortegewicht

• Geboorte- gewicht centiel

• Gestationele leeftijd bij bevalling

• Aanwezigheid van meconium

• APGAR score bij 5 min

• Umbilicale arteriële pH bij de geboorte

De volgende secundaire uitkomsten zullen alleen worden beschreven en er zal geen formele statistische analyse worden uitgevoerd om groepen te vergelijken:

Maternelijk

• Maximale dosis proefmedicatie vereist

• Noodzaak van aanvullende therapie voor cholestase

• Beoordeling van myometriale contracties door cardiotocografie ongeveer 1 week (3-14 dagen) na randomisatie

• Reden voor inductie of pre-keizersnede

• Maternale sterfte

Perinataal

• Gekende neonatale sterfte tot 28 dagen

• Aantal nachten in elke categorie van zorg (intensief, hoog-afhankelijk, speciaal, transitional en normal)

• Nood aan aanvullende zuurstof vóór ontslag

• Aantal dagen dat aanvullende zuurstof nodig is

• Nood aan beademingsondersteuning

• Afwijkende cerebrale echografie

• Bevestigde sepsis (positieve bloed- of hersenvloeistofkweken)

• Necrotiserende enterocolitis (Bell’s stadia 2 en 3)

• Bevia’s (bevestigd door elektro-encefalografie of waarvoor anti-epileptische therapie nodig is)

• Encefalopathie (behandeld met hypothermie)

• Andere indicaties en hoofddiagnosen die leiden tot opname op een neonatale afdeling gedurende ten minste 4 uur

Voor de economische analyse zal het volgende gebruik van gezondheidsmiddelen na de inschrijving worden geregistreerd:

• Maternaal: totaal aantal nachten (antenataal, intrapartum en postnataal) samen met zorgniveau inclusief Intensive Care Unit voor volwassenen; wijze van bevalling

• Infant: totaal aantal nachten voor de zuigeling in de neonatale unit, samen met zorgniveau (bijv.b.v. neonatale Intensive Care Unit)

• De kosten van UDCA in de interventiegroep

Alle primaire en secundaire uitkomsten zullen in aanmerking worden genomen tot het ontslag van de zuigeling naar huis (uit het ziekenhuis waar de bevalling plaatsvond) of overplaatsing naar een ander ziekenhuis.

Stekproefgrootte

Wij zullen in totaal 580 vrouwen rekruteren; dit houdt rekening met de mogelijkheid dat 5% van de baby’s verloren gaat voor follow-up en is een voorzichtige schatting gezien het feit dat sommige vrouwen tweelingzwangerschappen zullen hebben. De steekproefgrootte is gebaseerd op de meest recente meta-analyse van Cochrane. Deze omvat de onderzoeken die in de vorige meta-analyse zijn gerapporteerd, aangevuld met het grootste onderzoek dat in 2012 door onze groep is gepubliceerd. Op basis van deze gegevens schatten wij het voorvalpercentage voor het primaire resultaat (een combinatie van perinatale sterfte of vroeggeboorte (minder dan 37 weken zwangerschap) of opname op een neonatale afdeling) voor zuigelingen van onbehandelde vrouwen op 40% met een plausibele en relevante vermindering tot 27% voor zuigelingen van vrouwen die werden behandeld met UDCA, wat overeenkomt met een absolute risicoreductie van 13% en een risicoverhouding (RR) van 0,675. Dit is conservatief in vergelijking met de effectgroottes die in de Cochrane-meta-analyse werden gezien voor de drie afzonderlijke eindpunten (RR 0,31, 0,46 en 0,48 voor respectievelijk perinatale sterfte, premature bevalling en opname op een neonatale afdeling). Vijfhonderdvijftig zuigelingen van vrouwen met ICP (275 per groep) zijn nodig om een 90% kans te hebben om, als significant op het tweezijdige 5%-niveau, een vermindering in de primaire uitkomstmaat te detecteren van 40% in de controlegroep tot 27% in de behandelde groep. Als rekening wordt gehouden met 5% “lost to follow-up”, is een totale steekproefgrootte nodig van 580 zuigelingen (290 per groep).

Dit aantal stelt ons ook in staat om te kijken naar de componenten van de samengestelde eindpunten: een proef die 550 zuigelingen beoordeelt, heeft 89% power om een vermindering aan te tonen van het aantal opnames in neonatale afdelingen van 17 tot 8%, en 99% power voor een vermindering van prematuriteit van 41 tot 23% (op basis van de Cochrane meta-analyse), beide effectgroottes van dezelfde grootte als die aangetoond in onze vorige proef. We verwachten niet genoeg perinatale sterfgevallen om een plausibel behandelingseffect betrouwbaar te detecteren, maar we hebben dit vanwege het klinische belang meegenomen en zullen het afzonderlijk rapporteren.

De proef zal worden uitgevoerd in ongeveer 30 door consulenten geleide kraameenheden in Engeland en Wales om deze steekproefgrootte binnen het verwachte tijdsbestek te bereiken. Onze vorige proef heeft bevestigd dat vrouwen en artsen bereid zijn om deel te nemen aan deze gerandomiseerde gecontroleerde proef en we hebben de schattingen van de rekrutering uit deze proef gebruikt, samen met de ervaring met proefbeheer en de expertise van de Co-investigator Group om strategieën te bepalen om de vereiste streefomvang te halen.

Randomisatie

De toewijzingsverhouding tussen interventie- (UDCA) en controle- (placebo) armen zal 1:1 zijn. De randomisatie zal worden uitgevoerd via een beveiligde webgebaseerde randomisatiefaciliteit. Er zal een minimalisatiealgoritme worden gebruikt om te zorgen voor evenwicht tussen de groepen met betrekking tot studiecentrum (ongeveer 30 centra), zwangerschapsduur bij randomisatie (< 34, 34 tot < 37, ≥ 37 weken zwangerschap), een- versus meerlingzwangerschap, en hoogste serum galzuurconcentratie voorafgaand aan randomisatie (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

Het minimalisatiealgoritme wordt gegenereerd door MedSciNet, dat de toewijzingscode bijhoudt. Onderzoeksteams op de locaties zullen vrouwen benaderen om te bevestigen of zij in aanmerking komen en de interventie zal worden toegewezen met behulp van de webgebaseerde randomisatie om een alfanumeriek pakketnummer te verstrekken dat overeenkomt met een pakket dat door de apotheek van die locatie zal worden verstrekt. De proef is drievoudig gemaskeerd: deelnemers aan de proef, klinische zorgverleners, uitkomstbeoordelaars en gegevensanalisten worden allemaal gemaskeerd voor de toewijzing.

Er zal een code voor noodgevallen beschikbaar zijn, maar clinici die om ontmaskering vragen, moeten ervan overtuigd zijn dat het om een echt noodgeval gaat en dat kennis van de toewijzing van de behandeling (UDCA of placebo) nodig is om de juiste klinische behandeling van de deelnemer te kunnen sturen. In sommige gevallen kan dit worden bereikt zonder de blindering op te heffen, door de toegewezen behandeling te stoppen en de deelnemer met UDCA te behandelen.

Analyse

De analyse en de presentatie van de resultaten zullen de meest recente aanbevelingen van de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) groep volgen. Volledige details van het plan voor statistische analyse zijn te vinden in Additional file 1: Text S1. Analyses zullen worden uitgevoerd in Stata® versie 13.1 of later. Ongemaskeerde gegevens zullen alleen voor analyse beschikbaar worden gesteld na volledige vergrendeling van de database (nadat alle gegevensuitkomsten zijn voltooid) of op verzoek van het Comité Gegevensbewaking. Alle analyses zullen het intention-to-treat principe volgen, d.w.z. dat alle gerandomiseerde vrouwen (en zuigelingen) zullen worden geanalyseerd volgens de behandeling waaraan zij werden toegewezen, ongeacht de behandeling die zij kregen of of zij überhaupt een behandeling kregen.

Demografische en klinische gegevens zullen worden samengevat met tellingen en percentages voor categorische variabelen, gemiddelden met standaarddeviaties voor normaal verdeelde continue variabelen, en medianen met interkwartiel of eenvoudige bandbreedtes voor andere continue variabelen. Alle vergelijkende analyses zullen worden uitgevoerd met aanpassing voor minimalisatiefactoren bij randomisatie. Centrum zal als willekeurig effect worden opgenomen. Zowel ongecorrigeerde als gecorrigeerde effectschattingen zullen worden gepresenteerd, maar de primaire gevolgtrekking zal gebaseerd zijn op de gecorrigeerde schattingen.

Binaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van log binomiale regressiemodellen. De resultaten zullen worden gepresenteerd als aangepaste risicoverhoudingen plus betrouwbaarheidsintervallen. Als een model niet convergeert, zal een Poisson regressiemodel met robuuste variantieschatting worden gebruikt. Continue uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressiemodellen en de resultaten zullen worden gepresenteerd als aangepaste verschillen in gemiddelden met betrouwbaarheidsintervallen. Continue uitkomsten zullen niet worden gecategoriseerd voor statistische toetsing, tenzij vooraf gespecificeerd als uitkomst (en klinisch relevant). Voor scheve continue variabelen zullen niet-gecorrigeerde mediaanverschillen met betrouwbaarheidsintervallen worden gepresenteerd, en indien mogelijk zal een gecorrigeerde analyse met behulp van kwantielregressie worden gepresenteerd. Analyses van uitkomsten die herhaaldelijk in de tijd worden gemeten (ernst van jeuk en biochemische maatregelen) zullen gebruik maken van analysetechnieken met herhaalde metingen. Als de gegevens echter sterk scheefgetrokken zijn, zullen de meetkundige gemiddelden van de waarnemingen na de randomisatie worden gerapporteerd en zullen de trialarmen worden vergeleken met behulp van een meetkundig gemiddelde ratio, gecorrigeerd voor de uitgangsmetingen en minimalisatiefactoren.

De analyse van perinatale uitkomsten zal alle zuigelingen omvatten die uit een gerandomiseerde moeder zijn geboren, zodat de noemer het aantal zuigelingen zal zijn. Voor deze uitkomsten wordt in het aangepaste model rekening gehouden met correlaties tussen tweelingen door tweelingclusters als een willekeurig effect binnen het centrum te nesten. Multipliciteit (meerlingzwangerschap) zal ook worden gecorrigeerd als een vast effect in de modellen.

Voorgespecificeerde subgroepanalyse

Voorgespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd voor de primaire uitkomst en de componenten daarvan, de galzuur- en jeukuitkomsten, met behulp van de statistische interactietest (of test voor trend). Binaire uitkomsten zullen worden gepresenteerd als risico-ratio’s met betrouwbaarheidsintervallen op een forest plot. Vooraf gespecificeerde subgroepen zullen worden gebaseerd op de criteria die voor minimalisatie zijn geselecteerd: serum galzuurconcentratie bij baseline (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); zwangerschapsleeftijd (deelnemers gerekruteerd vóór 34 weken, 34 tot 36 + 6 weken, ≥ 37 weken zwangerschapsduur); eenlingen en tweelingen.

Gevoeligheidsanalyses

Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd voor het primaire resultaat, jeuk en galzuurconcentratie tussen randomisatie en bevalling, met uitsluiting van moeders of zuigelingen van moeders die zich niet aan de interventie hielden (< 90% medicatietrouw consequent zelf gerapporteerd).

Niveau van statistische significantie

Vijfennegentig procent betrouwbaarheidsintervallen zullen worden gebruikt voor alle primaire en secundaire uitkomstvergelijkingen, inclusief subgroepanalyses.

Missende gegevens

Missende gegevens als gevolg van vrouwen of baby’s die verloren zijn gegaan voor follow-up zullen naar verwachting minder dan 5% zijn. Alle volledige verzamelde gegevens zullen worden gebruikt. De beoordeling van de casusbeschrijvingen zal zoals gebruikelijk worden uitgevoerd bij vrouwen die met de interventie stoppen en bij vrouwen die zich terugtrekken als zij toestemming hebben gegeven voor de vaststelling van het resultaat.

Economische analyse

Gegevens over de verpleging van moeder en kind en de wijze van bevallen zullen worden berekend met behulp van nationaal gepubliceerde bronnen. De kosten van UDCA (afgeleid van het British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) zullen ook worden opgenomen voor vrouwen die gerandomiseerd zijn om de interventie te ontvangen. Beschrijvende statistieken zullen worden gerapporteerd, waaronder de gemiddelde kosten per deelnemer en 95% betrouwbaarheidsintervallen geconstrueerd met behulp van bootstrapping.

Beoordeling van veiligheid en rapportage

Bij elk klinisch bezoek zal een lid van het klinische of onderzoeksteam de vrouw vragen of ze bijwerkingen heeft gehad, en zal ervoor zorgen dat ze passende klinische monitoring krijgt zoals routinematig wordt uitgevoerd in elke kraamafdeling. De standaarddefinities van ongewenst voorval, bijwerking, ernstig ongewenst voorval, ernstige bijwerking en vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking zullen worden gevolgd. Het verband tussen elk ongewenst voorval en het GVO zal door een medisch gekwalificeerde persoon worden vastgesteld volgens de gebruikelijke definities van causaliteit. De periode voor veiligheidsrapportage loopt van de eerste dosis IMP tot het ontslag van de moeder en het ontslag van de zuigeling. De verwachte effecten zullen worden bepaald aan de hand van de samenvatting van de productkenmerken van UDCA. De standaardrapportagerichtlijnen zullen worden gevolgd.

De volgende verwachte ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen worden geacht te worden verwacht in deze populatie van zwangere vrouwen of een gevolg te zijn van de routinezorg/behandeling van een deelnemer en hoeven als zodanig niet te worden geregistreerd:

• Verergergering van pruritus

• Opname bij actieve bevalling

• Opname voor cervixrijping of inductie van de bevalling

• Opname voor keizersnede

• Opname voor beoordeling bij vermoeden van foetale compromis, inclusief slechte groei, of verminderde foetale bewegingen

• Opname voor controle op hypertensie, antepartumbloeding, vermoedelijke premature bevalling, pre-labour breuk van de vliezen of andere redenen voor controle

• Opname om psychiatrische of sociale redenen

• Opname voor onstabiele ligging of uitwendige cefalische versie.

De volgende foetale en neonatale uitkomsten zijn vooraf gespecificeerde uitkomsten en zullen als zodanig worden geregistreerd op elektronische casusregistratieformulieren, maar niet snel worden gerapporteerd:

• Neonatale opname

• Doodgeboorte en perinatale sterfte (binnen 7 dagen)

• Vroeggeboorte (< 37 voltooide weken zwangerschap)

• Meconiumkleuring van het vruchtwater of de placenta

• Kleine voor zwangerschapsduur

• Stuipen

• Encefalopathie (behandeld met hypothermie)

• Beademingsondersteuning – beademing via een endotracheale buis (ETT) of nasale continue positieve luchtwegdruk (CPAP)

• Sepsis die antibiotica vereist met symptomen of bevestigde bloed- of hersenvocht (CSF)-kweek

Een onverwacht ernstig ongewenst voorval is elk voorval dat voldoet aan de definitie van een ernstig ongewenst voorval en dat in de bovenstaande lijst niet als verwacht wordt beschreven, waaronder:

• Maternaal overlijden

• Maternaal acuut leverfalen resulterend in opname op de intensive care of waarvoor levertransplantatie nodig is

• Elk onverwacht foetaal of perinataal overlijden dat geen verband houdt met ICP

Kwaliteitscontrole en -borging

Initiëring van elk deelnemend centrum zal worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker of diens afgevaardigde zodra alle passende goedkeuringen zijn verleend en het IMP naar de locatie is verzonden. Tijdens de proef zal een voortdurende controle ter plaatse en een centrale monitoring worden uitgevoerd.

De locatiehoofdonderzoeker (PI), onderzoeksverloskundige en hun afgevaardigden van elk recruterend centrum zullen volledig worden opgeleid in de naleving van het protocol en in staat zijn om te gaan met locatie-specifieke kwesties. Zij zijn vervolgens verantwoordelijk voor het geven van deze training aan al het relevante personeel van de locatie voordat hun centrum voor werving wordt opengesteld. De hoofdonderzoeker en de onderzoeksverloskundige zullen de proef ook promoten en ervoor zorgen dat al het relevante personeel op de locatie volledig op de hoogte wordt gehouden van zaken als wervingsstatus, geïnformeerde toestemming, gegevensverzameling, follow-up en veranderende regelgeving, zodat de noodzakelijke wervingsdoelstellingen binnen het tijdschema worden gehaald.

De proefcoördinator zal de werving afzetten tegen de streefcijfers en de volledigheid en kwaliteit van de gegevensverzameling van dag tot dag bewaken.

Tijdens de hele proef vindt centraal toezicht plaats onder toezicht van de projectmanagementgroep, het comité voor gegevensbewaking, de proefstuurgroep en het kwaliteitsbewakingsteam, waarbij wordt gezorgd voor goede communicatie tussen het team van de National Perinatal Epidemiology Unit en het personeel op de locatie. De monitoring van de proef vindt plaats volgens het monitoringplan dat op basis van de proefspecifieke risicobeoordeling is ontwikkeld. De monitor bezoekt locaties waar via centrale monitoring afwijkingen worden vastgesteld. Sites waarvan wordt vastgesteld dat ze extra ondersteuning nodig hebben, worden bezocht door een lid van het trialteam of de monitor, afhankelijk van de specifieke problemen.

Het Comité gegevensbewaking bekijkt regelmatig of het protocol per site en per trialarm wordt nageleefd, met inbegrip van randomisatieprocessen en toewijzingspatronen.

Geheimhouding van de deelnemers, gegevensverwerking en registratie

Gegevens worden door getrainde onderzoekers op de site ingevoerd in een webdatabase met vooraf gespecificeerde zintuiglijke controles en grenscontroles. De gegevens worden ten minste maandelijks gedownload en veilig opgeslagen in de Clinical Trials Unit. De gegevens worden beoordeeld door de coördinatoren van de verloskundigen en er worden vragen gesteld als er opheldering nodig is. De brongegevens worden bij 5% van de dossiers door een gegevenscontroleur geverifieerd door vergelijking van de brongegevens met de elektronische gegevensinvoer. De procedures voor gegevensbeheer worden uitgevoerd volgens de Standard Operating Procedures van de National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit en de beginselen die worden uiteengezet in de MedSciNet Clinical Trial Framework User Manual.

Alle papieren documenten worden veilig opgeslagen en strikt vertrouwelijk bewaard in overeenstemming met de Data Protection Act (1998) en alle proefgegevens worden opgeslagen in overeenstemming met de Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amended Regulations 2006. Gezien de aard van het zwangerschapsonderzoek zullen de gegevens niet korter dan 25 jaar worden bewaard met het oog op de follow-up van gezondheidsgerelateerde kwesties die in de toekomst relevant kunnen worden. De persoonsgegevens zullen te allen tijde veilig worden bewaard en zullen niet voor andere doeleinden worden gebruikt.

De dataset zal op verzoek van de hoofdonderzoeker beschikbaar zijn voor geschikte academische partijen, in overeenstemming met het beleid inzake het delen van gegevens van het King’s College London en de National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit, met inbreng van de Co-investigator Group waar van toepassing.