Hij was lid van de Latin-rockgroep Malo uit San Francisco, die in 1972 een top twintig hit in de U.S. Billboard Hot 100 had met “Suavecito”. Hij bracht twee solo albums uit op Tomato Records, Jorge Santana en It’s All About Love, met voormalige Malo leden. In het midden van de jaren 1970 speelde hij met de Fania All-Stars. De band, Malo, wat “slecht” betekent in het Spaans, speelde een combinatie van relaxte fusion van jazz, rock en een verscheidenheid van vormen van latin muziek, vergelijkbaar met het geluid van Carlos Santana, zijn broer. Het debuutalbum van de band, genaamd “Malo” werd uitgebracht in 1972 en bevatte het nummer “Suavecito”. Het nummer, dat een vloeiend, melodieus geluid had, bereikte nummer 18 op de Billboard singles chart, en werd een populair nummer voor fans van Latin rock. Malo speelde vier jaar samen en produceerde vier albums totdat ze uit elkaar gingen en Santana begon aan een solocarrière en speelde met de New Yorkse band de Fania All-Stars.

Zijn kenmerkende gitaar was een groene Fender Stratocaster, aangeschaft in de jaren 1970.

Na een lange split, toerde Santana met zijn broer, Carlos. Het album Sacred Fire: Live in South America werd opgenomen in Mexico City tijdens deze tour, met Jorge Santana, die een gepersonaliseerde oranje Paul Reed Smith gitaar bespeelde.

In 1994 nam hij een album op met zijn broer en Carlos Santana’s neef, Carlos Hernandez, genaamd Santana Brothers.