Er war Mitglied der in San Francisco ansässigen Latin-Rock-Band Malo, die 1972 mit „Suavecito“ einen Top-20-Hit in den U.S. Billboard Hot 100 hatte. Er veröffentlichte zwei Soloalben bei Tomato Records, Jorge Santana und It’s All About Love, auf denen ehemalige Malo-Mitglieder mitwirkten. Mitte der 1970er Jahre spielte er mit den Fania All-Stars. Die Band Malo, was auf Spanisch „schlecht“ bedeutet, spielte eine Kombination aus einer entspannten Fusion von Jazz, Rock und verschiedenen Formen lateinamerikanischer Musik, ähnlich dem Sound von Carlos Santana, seinem Bruder. Das Debütalbum der Band mit dem Titel „Malo“ wurde 1972 veröffentlicht und enthielt den Song „Suavecito“. Der Song mit seinem sanften, melodischen Sound schaffte es bis auf Platz 18 der Billboard-Singles-Charts und wurde zu einem beliebten Lied für Fans des Latin-Rock. Malo spielte vier Jahre lang zusammen und produzierte vier Alben, bis sie sich trennten und Santana eine Solokarriere begann und mit der New Yorker Band Fania All-Stars spielte.

Seine charakteristische Gitarre war eine grüne Fender Stratocaster, die er in den 1970er Jahren erworben hatte.

Nach einer langen Trennung tourte Santana mit seinem Bruder Carlos. Das Album Sacred Fire: Live in South America wurde auf dieser Tournee in Mexico City aufgenommen, mit Jorge Santana, der eine personalisierte orange Paul Reed Smith-Gitarre spielte.

1994 nahm er mit seinem Bruder und Carlos Santanas Neffen, Carlos Hernandez, ein Album namens Santana Brothers auf.