Impostazione dello studio

Lo studio sarà condotto in circa 30 unità di maternità guidate da consulenti in Inghilterra e Galles. Una lista dei siti di studio partecipanti è disponibile sul sito web dello studio: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Criteri di inclusione

Le donne saranno considerate idonee all’inclusione nello studio se soddisfano i seguenti criteri:

• ICP (prurito con un aumento degli acidi biliari nel siero al di sopra del limite superiore della norma per il laboratorio locale)

• 20+ da 0 a 40+ 6 settimane di gestazione nel giorno della randomizzazione (vedi nota sotto sull’età gestazionale)

• nessuna nota anomalia fetale letale

• Gravidanza gemellare o a figlio unico

• Età uguale o superiore a 18 anni

• Capace di dare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione

Le donne saranno escluse dallo studio se:

• È già stata presa una decisione per il parto entro le prossime 48 ore

• È nota un’allergia a qualsiasi componente delle compresse UDCA o placebo

• È presente una gravidanza tripla o di ordine superioregravidanza multipla

Intervento

Lo Investigational Medicine Product (IMP) è acido ursodeossicolico (UDCA) o placebo corrispondente, prodotto e fornito dalla Dr. Falk Pharma, GmBH. Il più recente riassunto delle caratteristiche del prodotto per UDCA può essere trovato a http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. I possibili effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali (riportati come comuni, cioè da ≥ 1/100 a < 1/10 dei pazienti) o disturbi cutanei e sottocutanei (riportati come molto rari, cioè < 1/10.000 pazienti), come indicato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Formulazione e confezionamento

Nel braccio di trattamento, ogni compressa rivestita con film contiene il principio attivo: 500 mg di UDCA e gli ingredienti inattivi di magnesio stearato, polisorbato 80, providone K 25, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, crospovidone e talco. Nel braccio di controllo, una compressa placebo corrispondente, identica per colore e forma al braccio di trattamento, contiene gli ingredienti inattivi: stearato di magnesio, polisorbato 80, providone K 25, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, crospovidone e talco. Gli ingredienti di rivestimento per entrambi sono talco, ipromellosa e macrogol 6000. L’IMP sarà confezionato in flaconi di polietilene ad alta densità, con 32 compresse per flacone, e sarà somministrato per via orale. L’IMP non richiede particolari condizioni di conservazione.

Dosaggio

La dose iniziale sarà di 1000 mg al giorno (500 mg due volte al giorno), aumentata con incrementi di 500 mg al giorno ogni 3-14 giorni se non c’è miglioramento biochimico o clinico, in base alla decisione clinica, fino ad un massimo di 2000 mg al giorno. La dose di IMP può essere ridotta a 500 mg al giorno. Le dosi divise saranno distribuite uniformemente nell’arco della giornata. Non c’è bisogno di prenderlo con o senza cibo e questo sarà lasciato alla preferenza del partecipante. L’IMP sarà continuato fino al parto. La durata del trattamento andrà da 1 giorno a un massimo di 22 settimane, per una partecipante randomizzata a 20 settimane di gestazione che non partorisce fino a 42 settimane. Ad ogni visita di follow-up prenatale con un membro del team di ricerca, alle donne verrà chiesta la percentuale di IMP che hanno assunto dal loro ultimo appuntamento e questo verrà registrato.

Procedure dello studio

Reclutamento, ammissibilità e consenso

I membri del team di ricerca forniranno una spiegazione verbale completa e una descrizione scritta dello studio alle donne che soddisfano i criteri di inclusione (come sopra). Alla donna verrà dato il tempo sufficiente per considerare le informazioni e per decidere se partecipare alla sperimentazione. Il consenso informato scritto sarà richiesto dalla donna e preso da un medico adeguatamente addestrato. I dati di base, compresa tutta la demografia, le concentrazioni di acidi biliari nel siero e i test di funzionalità epatica, insieme a un punteggio analogico visivo del prurito (il peggior prurito nelle 24 ore precedenti) completato dalla donna saranno inseriti in un database basato sul web dai membri del team di ricerca al momento dell’arruolamento nello studio. Al completamento di questi dettagli, il database emetterà un numero di confezione alla farmacia locale dell’ospedale per la dispensazione.

Le partecipanti saranno esaminate durante le visite cliniche di routine fino al parto. Gli acidi biliari nel siero e i test di funzionalità epatica saranno monitorati secondo la pratica clinica abituale. Alla donna verrà chiesto il valore del peggior prurito che ha sentito durante le precedenti 24 ore. La dose del medicinale in fase di sperimentazione (IMP) sarà modificata a discrezione del medico responsabile. Se sono state raggiunte le dosi massime del medicinale in fase di sperimentazione, si può prendere in considerazione l’aggiunta di un’altra terapia, ad esempio la rifampicina, oltre alla terapia di prova, senza rompere il codice di assegnazione. Il resto delle cure prenatali, in particolare i tempi e le modalità del parto saranno lasciati alla discrezione del medico responsabile. Un programma dell’arruolamento dei partecipanti, degli interventi e delle valutazioni nello studio è mostrato nella Fig. 1.

La donna sarà libera di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento senza la necessità di fornire alcuna ragione o spiegazione; e che questa decisione non avrà alcun impatto su alcun aspetto della sua cura clinica in corso. Alle donne che si ritirano verrà chiesto se sono disposte a che i loro risultati siano raccolti attraverso la revisione delle note del caso. Se c’è tempo sufficiente all’interno della linea temporale dello studio esistente, saranno reclutate altre partecipanti fino al numero di donne che hanno interrotto l’intervento o si sono ritirate.

I risultati saranno registrati sul database basato sul web attraverso la revisione delle note sul caso da parte di ricercatori addestrati dopo la dimissione della madre e del bambino.

La fine dello studio sarà definita come la data in cui il database dello studio sarà chiuso. Una dichiarazione di fine studio sarà fatta alla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency e al Comitato Etico di Ricerca che l’ha approvata.

Outcomes

L’esito perinatale primario è un composto di morte perinatale (come definito da morte fetale in utero dopo la randomizzazione o morte neonatale nota fino a 7 giorni) o parto pretermine (meno di 37 settimane di gestazione) o ricovero in unità neonatale per almeno 4 ore (dal parto alla dimissione ospedaliera). Ogni neonato sarà contato solo una volta all’interno di questo insieme.

Gli esiti materni secondari sono:

• Concentrazione sierica materna (tra la randomizzazione e il parto) dei seguenti indici biochimici di malattia: acidi biliari; alanina transaminasi; aspartato transaminasi; bilirubina totale; gamma glutamil transferasi

• Prurigo tra la randomizzazione e il parto, misurato dal peggiore episodio di prurito nelle ultime 24 ore (millimetri su una scala analogica visiva, valutato alle visite cliniche)

• Diabete mellito gestazionale

• Modalità di inizio del travaglio

• Perdita di sangue stimata dopo il parto

Gli esiti perinatali secondari a breve termine sono:

• Morte fetale in utero dopo la randomizzazione

• Parto pretermine (meno di 37 settimane di gestazione)

• Morte neonatale nota fino a 7 giorni

• Riammissione in unità neonatale per almeno 4 h fino alla dimissione del neonato dall’ospedale

• Modo di parto classificato come spontaneo vaginale vaginale strumentale o cesareo

• Numero totale di notti nell’unità neonatale

• Peso alla nascita

• Peso alla nascita peso centile

• Età gestazionale al momento del parto

• Presenza di meconio

• Punteggio APGAR a 5 min

• Php arterioso ombelicale alla nascita

I seguenti risultati secondari saranno descritti soltanto e non sarà condotta alcuna analisi statistica formale per confrontare i gruppi:

Materna

• Dose massima di farmaci dello studio richiesta

• Necessità di terapia aggiuntiva per la colestasi

• Valutazione delle contrazioni miometriali mediante cardiotocografia circa 1 settimana (3-14 giorni) dopo la randomizzazione

• Ragione per induzione o preparto cesareo

• Morte materna

Perinatale

• Morte neonatale nota fino a 28 giorni

• Numero di notti in ogni categoria di cura (intensiva, alta dipendenza, speciale, transitorio e normale)

• Necessità di ossigeno supplementare prima della dimissione

• Numero di giorni in cui è richiesto ossigeno supplementare

• Necessità di supporto di ventilazione

• Esame ecografico cerebrale anormale

• Sepsi confermata (colture del sangue o del liquido cerebrospinale positive)

• Enterocolite necrotizzante (stadi 2 e 3 di Bell)

• Sequestri (confermati da elettroencefalografia o che richiedono una terapia anticonvulsivante)

• Encefalopatia (trattata con ipotermia)

• Altre indicazioni e diagnosi principali che comportano il ricovero in unità neonatale per almeno 4 h

Il seguente uso delle risorse sanitarie dopo l’arruolamento sarà catturato per l’analisi economica:

• Materna: numero totale di notti (prenatale, intrapartum e postnatale) insieme al livello di cura, compresa l’unità di terapia intensiva per adulti; modalità di parto

• Infante: numero totale di notti per il neonato nell’unità neonatale, insieme al livello di cura (es.Ad esempio unità di terapia intensiva neonatale)

• Il costo dell’UDCA nel gruppo di intervento

Tutti gli esiti primari e secondari saranno considerati fino alla dimissione del neonato a casa (dall’ospedale in cui è avvenuto il parto) o al trasferimento in un altro ospedale.

Dimensione del campione

Recrutteremo 580 donne in totale; questo permetterà la possibilità che il 5% dei neonati sia perso al follow-up ed è una stima conservativa dato che alcune donne avranno gravidanze gemellari. La dimensione del campione è informata dalla più recente meta-analisi Cochrane. Questa include gli studi riportati nella precedente meta-analisi con l’aggiunta del più grande studio pubblicato nel 2012 dal nostro gruppo. Da questi dati, stimiamo il tasso di eventi per l’esito primario (un composito di morte perinatale o parto pretermine (meno di 37 settimane di gestazione) o ricovero in unità neonatale) per i neonati di donne non trattate come 40% con una riduzione plausibile e rilevante al 27% per i neonati di donne trattate con UDCA, corrispondente ad una riduzione del rischio assoluto del 13% e un rapporto di rischio (RR) di 0.675. Questo è conservativo rispetto alle dimensioni degli effetti visti nella meta-analisi Cochrane per i tre endpoint individuali (RR 0,31, 0,46 e 0,48 per la morte perinatale, il parto pretermine e il ricovero in unità neonatale, rispettivamente). Cinquecentocinquanta neonati di donne con ICP (275 per gruppo) sono necessari per avere una probabilità del 90% di rilevare, come significativa al livello del 5% bilaterale, una riduzione della misura di esito primario dal 40% nel gruppo di controllo al 27% nel gruppo trattato. Questo numero ci permetterà anche di esaminare le componenti degli endpoint compositi: uno studio che valuta 550 neonati avrà l’89% di potenza per dimostrare una riduzione dei tassi di ammissione all’unità neonatale dal 17 all’8%, e il 99% di potenza per una riduzione della prematurità dal 41 al 23% (in base alla meta-analisi Cochrane), entrambe le dimensioni dell’effetto della stessa entità di quello dimostrato nel nostro studio precedente. Non prevediamo abbastanza morti perinatali per rilevare in modo affidabile qualsiasi effetto plausibile del trattamento, ma abbiamo incluso questo a causa della sua importanza clinica e lo riferiremo separatamente.

Lo studio sarà intrapreso in circa 30 unità di maternità guidate da consulenti in Inghilterra e Galles per raggiungere questa dimensione del campione nel tempo previsto. Il nostro precedente studio pilota ha confermato che le donne e i medici sono disposti a partecipare a questo studio randomizzato controllato e abbiamo usato le stime di reclutamento di questo studio, insieme all’esperienza di gestione dello studio e alla competenza del gruppo di co-investigatori per informare le strategie per raggiungere le dimensioni richieste.

Randomisation

Il rapporto di assegnazione dei bracci di intervento (UDCA) e di controllo (placebo) sarà 1:1. La randomizzazione sarà gestita tramite una struttura di randomizzazione sicura basata sul web. Un algoritmo di minimizzazione sarà utilizzato per garantire l’equilibrio tra i gruppi per quanto riguarda il centro di studio (circa 30 centri), l’età gestazionale al momento della randomizzazione (< 34, da 34 a < 37, ≥ 37 settimane di gestazione), gravidanza singola contro multi-fetale, e la più alta concentrazione sierica di acidi biliari prima della randomizzazione (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

L’algoritmo di minimizzazione sarà generato da MedSciNet, che terrà il codice di assegnazione. I team di ricerca dei siti si avvicineranno alle donne per confermare l’ammissibilità e l’intervento sarà assegnato utilizzando la randomizzazione basata sul web per fornire un numero di confezione alfa numerico che sarà correlato con una confezione da distribuire dalla farmacia di quel sito. Lo studio è in tripla maschera: le partecipanti allo studio, i fornitori di assistenza clinica, i valutatori dei risultati e gli analisti dei dati saranno tutti mascherati per l’assegnazione.

Sarà disponibile un code break di emergenza, ma i medici che richiedono lo smascheramento devono essere soddisfatti che si tratti di una vera emergenza e che la conoscenza dell’assegnazione del trattamento (UDCA o placebo) sia necessaria per guidare la gestione clinica adeguata della partecipante. In alcuni casi questo può essere ottenuto senza smascherare, fermando il trattamento assegnato e trattando il partecipante con UDCA.

Analisi

L’analisi e la presentazione dei risultati seguiranno le raccomandazioni più aggiornate del gruppo CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). I dettagli completi del piano di analisi statistica sono riportati nel file aggiuntivo 1: testo S1. Le analisi saranno completate in Stata® versione 13.1 o successiva. I dati non mascherati saranno resi disponibili per l’analisi solo dopo il blocco completo del database (dopo che tutti i risultati dei dati sono stati completati) o su richiesta del comitato di monitoraggio dei dati. Tutte le analisi seguiranno il principio intention-to-treat, cioè tutte le donne randomizzate (e i neonati) saranno analizzati in base al trattamento a cui sono stati assegnati, indipendentemente dal trattamento che hanno ricevuto o se hanno ricevuto un qualsiasi trattamento.

I dati demografici e clinici saranno riassunti con conteggi e percentuali per le variabili categoriche, medie con deviazioni standard per le variabili continue normalmente distribuite, e mediane con intervalli interquartili o semplici per altre variabili continue. Tutte le analisi comparative saranno eseguite aggiustando i fattori di minimizzazione alla randomizzazione. Il centro sarà incluso come effetto casuale. Saranno presentate entrambe le stime degli effetti non aggiustate e aggiustate, ma l’inferenza primaria sarà basata sulle stime aggiustate.

Gli esiti binari saranno analizzati utilizzando modelli di regressione log binomiale. I risultati saranno presentati come rapporti di rischio aggiustati e intervalli di confidenza. Se un qualsiasi modello non converge, verrà utilizzato un modello di regressione di Poisson con stima robusta della varianza. Gli esiti continui saranno analizzati utilizzando modelli di regressione lineare e i risultati saranno presentati come differenze aggiustate nelle medie con intervalli di confidenza. Gli esiti continui non saranno categorizzati per i test statistici a meno che non siano pre-specificati come esito (e clinicamente rilevanti). Le differenze mediane non aggiustate con intervalli di confidenza saranno presentate per le variabili continue asimmetriche, e un’analisi aggiustata usando la regressione quantile sarà presentata se possibile. L’analisi dei risultati che vengono misurati ripetutamente nel tempo (gravità del prurito e misure biochimiche) utilizzerà tecniche di analisi a misure ripetute. In alternativa, se i dati sono altamente asimmetrici, saranno riportate le medie geometriche delle osservazioni post-randomizzazione e i bracci dello studio saranno confrontati utilizzando un rapporto medio geometrico, aggiustato per le misure di base e i fattori di minimizzazione.

L’analisi degli esiti perinatali includerà tutti i bambini nati da una madre randomizzata, quindi il denominatore sarà il numero di bambini. Per questi esiti, le correlazioni tra gemelli saranno prese in considerazione nel modello aggiustato annidando il cluster di gemelli come effetto casuale all’interno del centro. Anche la molteplicità (gravidanza multi-fetale) sarà aggiustata come effetto fisso nei modelli.

Analisi di sottogruppo pre-specificate

Le analisi di sottogruppo pre-specificate saranno eseguite per l’esito primario e i suoi componenti, gli esiti degli acidi biliari e del prurito, utilizzando il test statistico di interazione (o il test per la tendenza). Gli esiti binari saranno presentati come rapporti di rischio con intervalli di confidenza su un diagramma di foresta. Sottogruppi pre-specificati saranno basati sui criteri selezionati per la minimizzazione: concentrazione di bile-acido nel siero al basale (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); età gestazionale (partecipanti reclutati prima di 34 settimane, da 34 a 36 + 6 settimane, ≥ 37 settimane di gestazione); singleton e gemelli.

Analisi di sensibilità

Le analisi di sensibilità saranno condotte per l’esito primario, il prurito e la concentrazione di acidi biliari tra la randomizzazione e il parto, escludendo le madri o i neonati delle madri non hanno aderito all’intervento (< 90% di aderenza ai farmaci costantemente auto-riportata).

Livello di significatività statistica

Intervalli di confidenza del novantacinque per cento saranno utilizzati per tutti i confronti dei risultati primari e secondari, compresa l’analisi dei sottogruppi.

Dati mancanti

I dati mancanti a causa della perdita di donne o neonati al follow-up dovrebbero essere inferiori al 5%. Saranno utilizzati tutti i dati completi raccolti. La revisione delle note sul caso sarà condotta come di consueto sulle donne che interrompono l’intervento, e sulle donne che si ritirano se hanno indicato il consenso per l’accertamento dell’esito.

Analisi economica

I dati sull’assistenza ospedaliera alla madre e al neonato e sulla modalità di parto saranno calcolati utilizzando fonti pubblicate a livello nazionale. Il costo dell’UDCA (derivato dal British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) sarà anche incluso per le donne randomizzate a ricevere l’intervento. Le statistiche descrittive saranno riportate includendo il costo medio per partecipante e gli intervalli di confidenza al 95% costruiti usando il bootstrapping.

Valutazione della sicurezza e segnalazione

Ad ogni visita clinica, un membro del team clinico o di ricerca chiederà alla donna se ha avuto eventi avversi, e si assicurerà che abbia un adeguato monitoraggio clinico come eseguito di routine in ogni unità di maternità. Saranno seguite le definizioni standard di evento avverso, reazione avversa, evento avverso serio, reazione avversa seria e sospetta reazione avversa seria inattesa. La relazione di ogni evento avverso con il medicinale sperimentale sarà determinata da un individuo qualificato dal punto di vista medico secondo le usuali definizioni di causalità. Il periodo per la segnalazione della sicurezza sarà dalla prima dose del medicinale sperimentale fino alla dimissione della madre e alla dimissione del neonato. L’aspettativa sarà determinata secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per UDCA. Saranno seguite le linee guida standard per la segnalazione.

I seguenti eventi avversi attesi ed eventi avversi gravi sono considerati come attesi in questa popolazione di donne in gravidanza o come risultato della cura/trattamento di routine di un partecipante e come tali non devono essere registrati:

• Prurito in peggioramento

• Ammissione in travaglio attivo

• Ammissione per maturazione cervicale o induzione del travaglio

• Ammissione per taglio cesareo

• Ammissione per valutazione per sospetta compromissione fetale, inclusa scarsa crescita, o movimenti fetali ridotti

• Missione per il monitoraggio di ipertensione, emorragia antepartum, sospetto travaglio pretermine, rottura delle membrane prima del parto o altri motivi di monitoraggio

• Missione per motivi psichiatrici o sociali

• Missione per giacitura instabile o versione cefalica esterna

I seguenti esiti fetali e neonatali sono esiti prestabiliti e come tali saranno registrati sui moduli elettronici di registrazione del caso ma non segnalati rapidamente:

• Riammissione all’unità neonatale

• Stillbirth e morte perinatale (entro 7 giorni)

• Pretermine (< 37 settimane complete di gestazione)

• Meconio che colora il liquido amniotico o la placenta

• Piccolo per l’età gestazionale

• Seizures

• Encefalopatia (trattato con ipotermia)

• Necessità di supporto respiratorio – ventilazione tramite un tubo endotracheale (ETT) o pressione positiva nasale delle vie aeree (CPAP)

• Sepsi che richiede antibiotici con sintomi o coltura confermata del sangue o del liquido cerebrospinale (CSF)

Un evento avverso grave inatteso è qualsiasi evento che soddisfa la definizione di un evento avverso grave e non è descritto nella lista precedente come atteso, tra cui:

• Morte materna

• Infarto epatico acuto materno con conseguente ricovero in terapia intensiva o necessità di trapianto di fegato

• Ogni morte fetale o perinatale inattesa non correlata a ICP

Controllo e garanzia della qualità

L’avvio di ogni centro partecipante sarà effettuato dal capo sperimentatore o dal suo delegato una volta che tutte le approvazioni appropriate sono in atto e il medicinale sperimentale è stato spedito al sito. Durante la sperimentazione, sarà condotto un monitoraggio continuo in loco e centrale.

Il ricercatore principale del sito (PI), l’ostetrica di ricerca e i loro delegati di ogni centro di reclutamento saranno completamente addestrati nel rispetto del protocollo e in grado di affrontare le questioni specifiche del sito. Saranno poi responsabili di fornire questa formazione a tutto il personale pertinente del sito prima di aprire il loro centro per il reclutamento. Il PI e l’ostetrica di ricerca promuoveranno anche la sperimentazione e si assicureranno che tutto il personale appropriato del sito sia tenuto pienamente al corrente di questioni come lo stato del reclutamento, il consenso informato, la raccolta dei dati, il follow-up e i regolamenti che cambiano, in modo che gli obiettivi di reclutamento necessari siano raggiunti nei tempi previsti.

Il coordinatore dello studio monitorerà il reclutamento rispetto agli obiettivi e controllerà la completezza e la qualità della raccolta dei dati su base giornaliera.

Durante lo studio, ci sarà un monitoraggio centrale, supervisionato dal gruppo di gestione del progetto, dal comitato di monitoraggio dei dati, dal comitato direttivo dello studio e dal team di garanzia della qualità, garantendo una buona comunicazione tra il team dello studio della National Perinatal Epidemiology Unit e lo staff del sito. Il monitoraggio della sperimentazione sarà condotto in conformità con il piano di monitoraggio sviluppato dalla valutazione del rischio specifico della sperimentazione. Il monitor visiterà i siti in cui vengono identificate anomalie attraverso il monitoraggio centrale. I siti che sono identificati come bisognosi di ulteriore supporto saranno visitati da un membro del team dello studio o dal monitor, a seconda delle questioni particolari.

Il comitato per il monitoraggio dei dati esaminerà regolarmente l’aderenza al protocollo per sito e per braccio dello studio, compresi i processi di randomizzazione e i modelli di assegnazione.

Riservatezza dei partecipanti, gestione dei dati e conservazione della documentazione

I dati saranno inseriti da ricercatori formati in loco in un database basato sul web con controlli prestabiliti del senso e dei confini. I dati saranno scaricati e conservati in modo sicuro presso la Clinical Trials Unit come minimo su base mensile. I dati saranno rivisti dalle coordinatrici ostetriche e le domande saranno poste laddove sia necessario un chiarimento. I dati originali saranno verificati da un controllore di dati nel 5% delle registrazioni attraverso il confronto tra i dati originali e l’inserimento elettronico dei dati. Le procedure di gestione dei dati saranno eseguite in conformità con le procedure operative standard della National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit e i principi delineati all’interno del MedSciNet Clinical Trial Framework User Manual.

Tutti i documenti cartacei saranno conservati in modo sicuro e tenuti in stretta riservatezza in conformità con il Data Protection Act (1998) e tutti i dati dello studio saranno conservati in linea con i Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amended Regulations 2006. A causa della natura della ricerca sulla gravidanza, i dati saranno conservati per un periodo non inferiore a 25 anni al fine di seguire le questioni relative alla salute che possono diventare rilevanti in futuro. In ogni momento i dati personali saranno conservati in modo sicuro e non saranno utilizzati per altri scopi.

Il dataset sarà disponibile alle parti accademiche appropriate su richiesta del ricercatore principale in conformità con le politiche di condivisione dei dati del King’s College di Londra e della National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit, con il contributo del Co-investigator Group se applicabile.