Il était membre du groupe latin-rock Malo, basé à San Francisco, qui a obtenu un succès dans le Billboard Hot 100 américain avec « Suavecito » en 1972. Il a sorti deux albums solo sur Tomato Records, Jorge Santana et It’s All About Love, avec d’anciens membres de Malo. Au milieu des années 1970, il a joué avec les Fania All-Stars. Le groupe, Malo, qui signifie « mauvais » en espagnol, jouait une combinaison de fusion décontractée de jazz, de rock et de diverses formes de musique latine, semblable au son de Carlos Santana, son frère. Le premier album du groupe, intitulé « Malo », est sorti en 1972 et comprenait la chanson « Suavecito ». La chanson, qui avait un son doux et mélodique, est arrivée à la 18e place du classement des singles du Billboard, et est devenue une chanson populaire pour les fans de rock latin. Malo a joué ensemble pendant quatre ans et produit quatre albums jusqu’à ce qu’ils se séparent et que Santana se lance dans une carrière solo et joue avec le groupe new-yorkais Fania All-Stars.

Sa guitare distinctive était une Fender Stratocaster verte, acquise dans les années 1970.

Après une longue séparation, Santana a fait une tournée avec son frère, Carlos. L’album Sacred Fire : Live in South America a été enregistré à Mexico lors de cette tournée, avec Jorge Santana, qui jouait d’une guitare orange personnalisée Paul Reed Smith.

En 1994, il a enregistré un album avec son frère et le neveu de Carlos Santana, Carlos Hernandez, intitulé Santana Brothers.

Dans le cadre de cette tournée, Jorge Santana a enregistré un album avec son frère et le neveu de Carlos Santana, Carlos Hernandez.