Hän kuului San Franciscossa toimivaan latinorock-yhtyeeseen Malo, joka nousi Yhdysvaltain Billboard Hot 100 -listalla kahdenkymmenen parhaan joukkoon kappaleella ”Suavecito” vuonna 1972. Hän julkaisi Tomato Recordsilla kaksi sooloalbumia, Jorge Santana ja It’s All About Love, joilla esiintyivät Malon entiset jäsenet. 1970-luvun puolivälissä hän soitti Fania All-Stars -yhtyeessä. Yhtye Malo, joka tarkoittaa espanjaksi ”pahaa”, soitti jazzin, rockin ja erilaisten latinalaisen musiikin muotojen rentoa fuusiota, joka muistutti hänen veljensä Carlos Santanan soundia. Yhtyeen debyyttialbumi nimeltä ”Malo” julkaistiin vuonna 1972 ja se sisälsi kappaleen ”Suavecito”. Kappale, jossa oli pehmeä, melodinen soundi, nousi Billboardin singlelistalla sijalle 18, ja siitä tuli suosittu kappale latinorockin fanien keskuudessa. Malo soitti yhdessä neljä vuotta ja tuotti neljä albumia, kunnes yhtye hajosi ja Santana aloitti soolouran ja soitti New Yorkissa toimivan Fania All-Stars -yhtyeen kanssa.

Hänen tunnusomainen kitaransa oli 1970-luvulla hankittu vihreä Fender Stratocaster.

Pitkän eron jälkeen Santana kiersi veljensä Carlosin kanssa. Albumi Sacred Fire: Live in South America äänitettiin tällä kiertueella Mexico Cityssä, ja mukana oli Jorge Santana, joka soitti persoonallista oranssia Paul Reed Smith -kitaraa.

Vuonna 1994 hän äänitti veljensä ja Carlos Santanan veljenpojan Carlos Hernandezin kanssa albumin nimeltä Santana Brothers.