Entorno del estudio

El estudio se llevará a cabo en aproximadamente 30 unidades de maternidad dirigidas por consultores en Inglaterra y Gales. La lista de centros de estudio participantes está disponible en el sitio web del estudio: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Criterios de inclusión

Se considerará que las mujeres pueden ser incluidas en el ensayo si cumplen los siguientes criterios:

• PIC (prurito con elevación del ácido biliar sérico por encima del límite superior de la normalidad para el laboratorio local)

• 20+ 0 a 40+ 6 semanas de gestación el día de la aleatorización (véase la nota más abajo sobre la edad gestacional)

• Sin anomalía fetal letal conocida

• Embarazo gemelar o de feto

• De 18 años o más

• Capaz de dar su consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión

Las mujeres serán excluidas del ensayo si:

• Ya se ha tomado la decisión de dar a luz en las próximas 48 h

• Hay una alergia conocida a cualquier componente de los comprimidos de UDCA o de placebo

• Hay un triplete o unorden de embarazo múltiple

Intervención

El Producto Medicinal en Investigación (PIM) es el ácido ursodesoxicólico (UDCA) o el placebo correspondiente, fabricado y suministrado por Dr. Falk Pharma, GmBH. El resumen más reciente de las características del producto del ácido ursodesoxicólico se encuentra en http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Los posibles efectos secundarios incluyen trastornos gastrointestinales (notificados como comunes, es decir, ≥ 1/100 a < 1/10 pacientes) o trastornos cutáneos y subcutáneos (notificados como muy raros, es decir, < 1/10.000 pacientes), como se indica en el Resumen de las Características del Producto.

Formulación y envase

En el brazo de tratamiento, cada comprimido recubierto contiene el principio activo: 500 mg de UDCA y los ingredientes inactivos de estearato de magnesio, polisorbato 80, providona K 25, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, crospovidona y talco. En el brazo de control, un comprimido de placebo idéntico en color y forma al brazo de tratamiento contiene los ingredientes inactivos: estearato de magnesio, polisorbato 80, providona K 25, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, crospovidona y talco. Los ingredientes de recubrimiento para ambos son talco, hipromelosa y macrogol 6000. El IMP se envasará en frascos de polietileno de alta densidad, con 32 comprimidos por frasco, y se administrará por vía oral. El PEI no requiere ninguna condición especial de almacenamiento.

Dosificación

La dosis inicial será de 1000 mg diarios (500 mg dos veces al día), incrementándose en incrementos de 500 mg al día cada 3-14 días si no hay una mejora bioquímica o clínica, según decisión clínica, hasta un máximo de 2000 mg al día. La dosis de IMP puede reducirse a 500 mg diarios. Las dosis divididas se repartirán uniformemente a lo largo del día. No es necesario tomarlo con o sin comida y esto se dejará a la preferencia del participante. El IMP se continuará hasta el parto. La duración del tratamiento oscilará entre 1 día y un máximo de 22 semanas, en el caso de una participante aleatorizada a las 20 semanas de gestación que no dé a luz hasta las 42 semanas. En cada visita de seguimiento prenatal con un miembro del equipo de investigación, se preguntará a las mujeres el porcentaje de IMP que han tomado desde su última cita y se registrará.

Procedimientos del estudio

Reclutamiento, elegibilidad y consentimiento

Los miembros del equipo de investigación proporcionarán una explicación verbal completa y una descripción escrita del ensayo a las mujeres que cumplan los criterios de inclusión (como se ha indicado anteriormente). Se dará a la mujer tiempo suficiente para que considere la información y decida si va a participar en el ensayo. Se solicitará el consentimiento informado por escrito de la mujer y será tomado por un médico debidamente capacitado. Los miembros del equipo de investigación introducirán en una base de datos basada en la web, en el momento de la inscripción en el estudio, los datos básicos, incluidos todos los datos demográficos, las concentraciones séricas de ácidos biliares y las pruebas de la función hepática, junto con una puntuación visual analógica del picor (el peor picor en las últimas 24 horas) completada por la mujer. Una vez completados estos datos, la base de datos emitirá un número de paquete a la farmacia local del hospital para su dispensación.

Las participantes serán revisadas en las visitas clínicas de atención rutinaria hasta el parto. Se controlarán los ácidos biliares séricos y las pruebas de función hepática según la práctica clínica habitual. Se pedirá a la mujer un valor del peor picor que haya sentido durante las 24 h anteriores. La dosis del medicamento en investigación (IMP) se modificará a discreción del clínico responsable. Si se han alcanzado las dosis máximas del MI, se puede considerar la adición de otra terapia, por ejemplo, rifampicina, además de la terapia del ensayo, sin romper el código de asignación. El resto de la atención prenatal, en particular el momento y el modo del parto, se dejará a la discreción del clínico responsable. En la Fig. 1 se muestra un calendario de inscripción de participantes, intervenciones y evaluaciones en el ensayo.

La mujer será libre de retirarse del ensayo clínico en cualquier momento sin necesidad de dar ninguna razón o explicación; y que esta decisión no repercutirá en ningún aspecto de su atención clínica en curso. Se preguntará a las mujeres que se retiren si están dispuestas a que se recojan sus resultados mediante la revisión de las notas del caso. Si hay tiempo suficiente dentro del cronograma del estudio, se reclutarán participantes adicionales hasta el número de mujeres que interrumpieron la intervención o se retiraron.

Los resultados se registrarán en la base de datos basada en la web mediante la revisión de las notas de casos por parte de investigadores capacitados después del alta de la madre y el bebé.

El final del ensayo se definirá como la fecha en que la base de datos del ensayo se bloquee. Se hará una declaración de finalización del ensayo a la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios y al Comité de Ética de la Investigación que lo apruebe.

Resultados

El resultado perinatal primario es un compuesto de muerte perinatal (según la definición de muerte fetal en el útero después de la aleatorización o muerte neonatal conocida hasta 7 días) o parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación) o ingreso en la unidad neonatal durante al menos 4 h (desde el parto hasta el alta hospitalaria). Cada lactante sólo se contará una vez dentro de este compuesto.

Los resultados maternos secundarios son:

• La concentración sérica materna (entre la aleatorización y el parto) de los siguientes índices bioquímicos de enfermedad ácidos biliares; alanina transaminasa; aspartato transaminasa; bilirrubina total; gamma glutamil transferasa

• Picazón entre la aleatorización y el parto, medida por el peor episodio de picazón en las últimas 24 h (milímetros en una escala visual analógica, evaluados en las visitas clínicas)

• Diabetes mellitus gestacional

• Modo de inicio del parto

• Pérdida de sangre estimada tras el parto

Los resultados perinatales secundarios a corto plazo son:

• Muerte fetal en el útero tras la aleatorización

• Parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación)

• Muerte neonatal conocida hasta 7 días

• Ingreso en la unidad neonatal durante al menos 4 h hasta el alta hospitalaria del bebé

• Modo de parto clasificado como vaginal espontáneo vaginal instrumental o cesárea

• Número total de noches en la unidad neonatal

• Peso al nacer

• Centílico de peso al nacer

• Edad gestacional en el momento del parto

• Presencia de meconio

• Puntuación del APGAR a los 5 min

• .

  Phéter arterial umbilical al nacer

Los siguientes resultados secundarios sólo se describirán y no se realizará ningún análisis estadístico formal comparando los grupos:

Maternal

• Dosis máxima de la medicación del ensayo requerida

• Necesidad de terapia adicional para la colestasis

• Evaluación de las contracciones miometriales mediante cardiotocografía aproximadamente una semana (3-14 días) después de la aleatorización

• Motivo de inducción o precesárea de parto

• Muerte materna

Perinatal

• Muerte neonatal conocida hasta los 28 días

• Número de noches en cada categoría de cuidados (intensivos, alta dependencia, especial, transitoria y normal)

• Necesidad de oxígeno suplementario antes del alta

• Número de días en que se requiere oxígeno suplementario

• Necesidad de soporte ventilatorio

• Una ecografía cerebral anormal

• Sepsis confirmada (cultivos de sangre o líquido cefalorraquídeo positivos)

• Enterocolitis necrotizante (estadios 2 y 3 de Bell)

• Convulsiones (confirmadas por electroencefalografía o que requieren tratamiento anticonvulsivo)

• Encefalopatía (tratada con hipotermia)

• Otras indicaciones y diagnósticos principales que den lugar a un ingreso en la unidad neonatal durante al menos 4 h

Se captará para el análisis económico el siguiente uso de recursos sanitarios tras la inscripción:

• Materno: número total de noches (prenatal, intraparto y postnatal) junto con el nivel de atención, incluyendo la Unidad de Cuidados Intensivos de adultos; modo de parto

• Niño: número total de noches del niño en la unidad neonatal, junto con el nivel de atención (e.p. ej., Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales)

• El coste de la UDCA en el grupo de intervención

Todos los resultados primarios y secundarios se considerarán hasta el alta del lactante a su domicilio (del hospital donde dio a luz) o su traslado a otro hospital.

Tamaño de la muestra

Reclutaremos a 580 mujeres en total; esto permitirá la posibilidad de que el 5% de los bebés se pierdan durante el seguimiento y es una estimación conservadora dado que algunas mujeres tendrán embarazos gemelares. El tamaño de la muestra se basa en el meta-análisis Cochrane más reciente. Esto incluye los ensayos reportados en el meta-análisis anterior con la adición del ensayo más grande publicado en 2012 por nuestro grupo . A partir de estos datos, se estima que la tasa de eventos para el resultado primario (un compuesto de muerte perinatal o parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación) o ingreso en la unidad neonatal) para los recién nacidos de las mujeres no tratadas es del 40%, con una reducción plausible y relevante al 27% para los recién nacidos de las mujeres tratadas con AUDC, lo que corresponde a una reducción del riesgo absoluto del 13% y un cociente de riesgos (CR) de 0,675. Esta cifra es conservadora en comparación con los tamaños del efecto observados en el metaanálisis Cochrane para los tres criterios de valoración individuales (RR 0,31, 0,46 y 0,48 para la muerte perinatal, el parto prematuro y el ingreso en la unidad neonatal, respectivamente). Se necesitan quinientos cincuenta bebés de mujeres con PCI (275 por grupo) para tener una probabilidad del 90% de detectar, como significativa al nivel del 5% de dos caras, una reducción en la medida de resultado primaria del 40% en el grupo de control al 27% en el grupo tratado. Si se tiene en cuenta un 5% de pérdidas durante el seguimiento, se requiere un tamaño total de la muestra de 580 bebés (290 por grupo).

Este número también nos permitirá examinar los componentes de los criterios de valoración compuestos: un ensayo que evalúe a 550 bebés tendrá una potencia del 89% para demostrar una reducción de las tasas de ingreso en la unidad neonatal del 17 al 8%, y una potencia del 99% para una reducción de la prematuridad del 41 al 23% (basada en el metaanálisis Cochrane), ambos tamaños del efecto de la misma magnitud que la demostrada en nuestro ensayo anterior. No prevemos un número suficiente de muertes perinatales para detectar de forma fiable cualquier efecto plausible del tratamiento, pero lo hemos incluido debido a su importancia clínica y lo comunicaremos por separado.

El ensayo se llevará a cabo en aproximadamente 30 unidades de maternidad dirigidas por consultores en Inglaterra y Gales para alcanzar este tamaño de muestra en el plazo previsto. Nuestro ensayo piloto anterior ha confirmado que las mujeres y los médicos están dispuestos a participar en este ensayo controlado aleatorio y hemos utilizado las estimaciones de reclutamiento de este ensayo, junto con la experiencia en la gestión de ensayos y los conocimientos del grupo de coinvestigadores para informar de las estrategias para alcanzar el tamaño objetivo requerido.

Randomización

La proporción de asignación de los brazos de intervención (UDCA) a los de control (placebo) será de 1:1. La aleatorización se gestionará a través de un servicio de aleatorización seguro basado en la web. Se utilizará un algoritmo de minimización para garantizar el equilibrio entre los grupos con respecto al centro de estudio (aproximadamente 30 centros), la edad gestacional en el momento de la aleatorización (< 34, 34 a < 37, ≥ 37 semanas de gestación), el embarazo único frente al multifetal, y la mayor concentración sérica de ácidos biliares antes de la aleatorización (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

El algoritmo de minimización será generado por MedSciNet, que tendrá el código de asignación. Los equipos de investigación de los centros se acercarán a las mujeres para confirmar su elegibilidad y la intervención se asignará utilizando la aleatorización basada en la web para proporcionar un número de paquete alfanumérico que se correlacionará con un paquete que será dispensado por la farmacia de ese centro. El ensayo tiene un triple enmascaramiento: los participantes del ensayo, los proveedores de atención clínica, los evaluadores de resultados y los analistas de datos estarán todos enmascarados en cuanto a la asignación.

Se dispondrá de un código de ruptura de emergencia, pero los médicos que soliciten el desenmascaramiento deben estar convencidos de que se trata de una verdadera emergencia y de que el conocimiento de la asignación del tratamiento (ya sea UDCA o placebo) es necesario para guiar el manejo clínico apropiado del participante. En algunos casos, esto puede lograrse sin desenmascarar, interrumpiendo el tratamiento asignado y tratando al participante con AUDC.

Análisis

El análisis y la presentación de los resultados seguirán las recomendaciones más actualizadas del grupo Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Los detalles completos del plan de análisis estadístico figuran en el archivo adicional 1: Texto S1. Los análisis se completarán en Stata® versión 13.1 o posterior. Los datos no enmascarados sólo estarán disponibles para el análisis después del bloqueo completo de la base de datos (después de que se hayan completado todos los resultados de los datos) o a petición del Comité de Supervisión de Datos. Todos los análisis seguirán el principio de intención de tratar, es decir, todas las mujeres aleatorizadas (y los lactantes) se analizarán según el tratamiento al que fueron asignadas, independientemente del tratamiento que recibieron o de si recibieron algún tratamiento.

Los datos demográficos y clínicos se resumirán con recuentos y porcentajes para las variables categóricas, medias con desviaciones estándar para las variables continuas normalmente distribuidas, y medianas con rangos intercuartiles o simples para otras variables continuas. Todos los análisis comparativos se realizarán ajustando los factores de minimización en la aleatorización . El centro se incluirá como efecto aleatorio. Se presentarán tanto las estimaciones del efecto sin ajustar como las ajustadas, pero la inferencia principal se basará en las estimaciones ajustadas.

Los resultados binarios se analizarán mediante modelos de regresión log binomial. Los resultados se presentarán como cocientes de riesgo ajustados más intervalos de confianza. Si algún modelo no converge, se utilizará un modelo de regresión de Poisson con estimación robusta de la varianza . Los resultados continuos se analizarán mediante modelos de regresión lineal y los resultados se presentarán como diferencias de medias ajustadas con intervalos de confianza. Los resultados continuos no se categorizarán para las pruebas estadísticas a menos que estén preespecificados como resultado (y sean clínicamente relevantes). En el caso de las variables continuas asimétricas, se presentarán las diferencias de medias no ajustadas con intervalos de confianza y, si es posible, se presentará un análisis ajustado mediante regresión de cuantiles. El análisis de los resultados que se miden repetidamente a lo largo del tiempo (gravedad del prurito y medidas bioquímicas) utilizará técnicas de análisis de medidas repetidas. Alternativamente, si los datos son muy asimétricos, se informará de las medias geométricas de las observaciones posteriores a la aleatorización y se compararán los brazos del ensayo utilizando un cociente de medias geométricas, ajustado para las medidas de referencia y los factores de minimización.

El análisis de los resultados perinatales incluirá a todos los lactantes nacidos de una madre aleatorizada, por lo que el denominador será el número de lactantes. Para estos resultados, las correlaciones entre gemelos se tendrán en cuenta en el modelo ajustado anidando el grupo de gemelos como un efecto aleatorio dentro del centro. La multiplicidad (embarazo multifetal) también se ajustará como efecto fijo en los modelos.

Análisis de subgrupos preespecificados

Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados para el resultado primario y sus componentes, los resultados de ácidos biliares y picor, utilizando la prueba estadística de interacción (o prueba de tendencia). Los resultados binarios se presentarán como cocientes de riesgo con intervalos de confianza en un gráfico de bosque. Los subgrupos preespecificados se basarán en los criterios seleccionados para la minimización: concentración de ácidos biliares en suero al inicio del estudio (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); edad gestacional (participantes reclutados antes de las 34 semanas, de 34 a 36 + 6 semanas, ≥ 37 semanas de gestación); unipersonales y gemelos.

Análisis de sensibilidad

Se realizarán análisis de sensibilidad para el resultado primario, el picor y la concentración de ácidos biliares entre la aleatorización y el parto, excluyendo a las madres o a los bebés de las madres no se adhirieron a la intervención (< 90% de adherencia a la medicación autoinformada de forma consistente).

Nivel de significación estadística

Se utilizarán intervalos de confianza del 95% para todas las comparaciones de resultados primarios y secundarios, incluidos los análisis de subgrupos.

Se espera que los datos que falten como consecuencia de la pérdida de mujeres o bebés durante el seguimiento sean inferiores al 5%. Se utilizarán todos los datos completos recogidos. La revisión de las notas de los casos se llevará a cabo como es habitual en el caso de las mujeres que interrumpan la intervención, y en el caso de las mujeres que se retiren si indicaron su consentimiento para la comprobación de los resultados.

Análisis económico

Los datos sobre la atención hospitalaria de la madre y el bebé y el modo de parto se calcularán utilizando fuentes publicadas a nivel nacional. También se incluirá el coste de la AUDC (derivado del British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) para las mujeres asignadas al azar para recibir la intervención. Se informará de las estadísticas descriptivas, incluyendo el coste medio por participante y los intervalos de confianza del 95% construidos mediante bootstrapping.

Evaluación de la seguridad y notificación

En cada visita clínica, un miembro del equipo clínico o de investigación preguntará a la mujer si ha tenido algún acontecimiento adverso, y se asegurará de que tenga un seguimiento clínico adecuado, tal y como se realiza de forma rutinaria en cada unidad de maternidad. Se seguirán las definiciones estándar de acontecimiento adverso, reacción adversa, acontecimiento adverso grave, reacción adversa grave y sospecha de reacción adversa grave inesperada. La relación de cada acontecimiento adverso con el PEI será determinada por una persona médicamente cualificada de acuerdo con las definiciones habituales de causalidad. El período de notificación de seguridad será desde la primera dosis de PEI hasta el alta de la madre y el alta del lactante. La previsibilidad se determinará de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto de UDCA. Se seguirán las directrices estándar de notificación.

Los siguientes acontecimientos adversos esperados y acontecimientos adversos graves se consideran esperados en esta población de mujeres embarazadas o un resultado del cuidado/tratamiento rutinario de un participante y como tal no necesitan ser registrados:

• Empeoramiento del prurito

• Admisión en trabajo de parto activo

• Admisión para maduración cervical o inducción del trabajo de parto

• Admisión para cesárea

• Admisión para evaluación por sospecha de compromiso fetal, incluyendo crecimiento deficiente o movimientos fetales reducidos

• Ingreso por control de hipertensión, hemorragia preparto, sospecha de parto prematuro, rotura de membranas antes del parto u otros motivos de control

• Ingreso por motivos psiquiátricos o sociales

• Ingreso por mentira inestable o versión cefálica externa.

Los siguientes resultados fetales y neonatales son resultados preespecificados y, como tales, se registrarán en los Formularios de Registro de Casos electrónicos pero no se informarán de forma expeditiva:

• Ingreso en la unidad neonatal

• Nacimiento y muerte perinatal (dentro de los 7 días)

• Parto prematuro (< 37 semanas completas de gestación)

• .

  Tinción de meconio en el líquido amniótico o en la placenta

• Pequeño para la edad gestacional

• Convulsiones

• Encefalopatía (tratada con hipotermia)

• Necesidad de soporte respiratorio – ventilación a través de un tubo endotraqueal (ETT) o presión positiva continua nasal en las vías respiratorias (CPAP)

• Sepsis que requiere antibióticos con síntomas o cultivo de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) confirmado

Un acontecimiento adverso grave e inesperado es cualquier acontecimiento que cumple la definición de acontecimiento adverso grave y que no se detalla en la lista anterior como esperado, incluyendo:

• Muerte materna

• Insuficiencia hepática aguda materna que resulte en el ingreso en un entorno de cuidados intensivos o que requiera un trasplante de hígado

• Cualquier muerte fetal o perinatal inesperada no relacionada con PCI

El control y la garantía de calidad

La iniciación de cada centro participante será realizada por el investigador principal o su delegado una vez que se cuente con todas las aprobaciones apropiadas y se haya enviado el PEI al centro. Durante el ensayo, se llevará a cabo un seguimiento continuo in situ y centralizado.

El investigador principal (IP) del centro, la matrona de investigación y sus delegados de cada centro de reclutamiento recibirán una formación completa sobre el cumplimiento del protocolo y podrán ocuparse de los problemas específicos del centro. A continuación, serán responsables de impartir esta formación a todo el personal pertinente del centro antes de abrir su centro para el reclutamiento. El IP y la matrona de investigación también promocionarán el ensayo, y se asegurarán de que todo el personal apropiado del centro, se mantenga plenamente informado de cuestiones como el estado del reclutamiento, el consentimiento informado, la recogida de datos, el seguimiento y los cambios en la normativa, de manera que se alcancen los objetivos de reclutamiento necesarios dentro del plazo previsto.

El coordinador del ensayo supervisará el reclutamiento con respecto a los objetivos, y controlará la integridad y la calidad de la recopilación de datos en el día a día.

Durante todo el ensayo, habrá un seguimiento centralizado, supervisado por el Grupo de Gestión del Proyecto, el Comité de Seguimiento de Datos, el Comité de Dirección del Ensayo y el Equipo de Garantía de Calidad, asegurando una buena comunicación entre el equipo del ensayo de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal y el personal del centro. La supervisión del ensayo se llevará a cabo de acuerdo con el plan de supervisión desarrollado a partir de la evaluación de riesgos específica del ensayo. El monitor visitará los centros en los que se identifiquen anomalías a través de la supervisión central. Los centros que se identifiquen como necesitados de apoyo adicional serán visitados por un miembro del equipo del ensayo o por el monitor, según corresponda a los problemas particulares.

El Comité de Monitorización de Datos examinará regularmente el cumplimiento del protocolo por centro y por brazo del ensayo, incluyendo los procesos de aleatorización y los patrones de asignación.

La confidencialidad de los participantes, el manejo de los datos y el mantenimiento de los registros

Los datos serán introducidos por investigadores formados en el centro en una base de datos basada en la web con controles de sentido y controles de límites preestablecidos. Los datos se descargarán y almacenarán de forma segura en la Unidad de Ensayos Clínicos como mínimo mensualmente. Los datos serán revisados por los coordinadores de las matronas y se plantearán consultas cuando se necesiten aclaraciones. Los datos de origen serán verificados por un monitor de datos en el 5% de los registros mediante la comparación de los datos de origen con la entrada de datos electrónicos. Los procedimientos de gestión de datos se llevarán a cabo de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar de la Unidad de Ensayos Clínicos de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal y los principios descritos en el Manual de Usuario del Marco de Ensayos Clínicos de MedSciNet.

Todos los documentos en papel se almacenarán de forma segura y se mantendrán en estricta confidencialidad de acuerdo con la Ley de Protección de Datos (1998) y todos los datos de los ensayos se almacenarán de acuerdo con el Reglamento de Medicamentos para Uso Humano (Ensayos Clínicos) Modificado de 2006. Debido a la naturaleza de la investigación sobre el embarazo, los datos se conservarán durante un periodo no inferior a 25 años con el fin de hacer un seguimiento de las cuestiones relacionadas con la salud que puedan ser relevantes en el futuro. En todo momento, los datos personales se conservarán de forma segura y no se utilizarán para ningún otro propósito.

El conjunto de datos estará disponible para las partes académicas apropiadas a petición del investigador principal de acuerdo con las políticas de intercambio de datos del King’s College de Londres y la Unidad de Ensayos Clínicos de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal, con la aportación del Grupo de Coinvestigadores cuando sea aplicable.