Han var medlem af det San Francisco-baserede latin-rockband Malo, som havde et top 20-hit på det amerikanske Billboard Hot 100 med “Suavecito” i 1972. Han udgav to soloalbum på Tomato Records, Jorge Santana og It’s All About Love, med tidligere Malo-medlemmer. I midten af 1970’erne spillede han med Fania All-Stars. Bandet, Malo, som betyder “dårlig” på spansk, spillede en kombination af afslappet fusion af jazz, rock og en række forskellige former for latinsk musik, der lignede lyden af hans bror Carlos Santana. Bandets debutalbum, kaldet “Malo”, blev udgivet i 1972 og indeholdt sangen “Suavecito”. Sangen, som havde en blød, melodisk lyd, nåede op på nr. 18 på Billboard singleshitlisten og blev en populær sang for fans af latinrock. Malo spillede sammen i fire år og producerede fire albums, indtil de gik fra hinanden, og Santana indledte en solokarriere og spillede med det New York-baserede band Fania All-Stars.

Hans karakteristiske guitar var en grøn Fender Stratocaster, anskaffet i 1970’erne.

Efter en lang adskillelse turnerede Santana med sin bror, Carlos. Albummet Sacred Fire: Live in South America blev indspillet i Mexico City på denne turné med Jorge Santana, som spillede på en personlig orange Paul Reed Smith-guitar.

I 1994 indspillede han et album med sin bror og Carlos Santanas nevø, Carlos Hernandez, kaldet Santana Brothers.