Ludovico Sforza, vévoda benátský, je mocný a hrozivý vládce, jehož „celý život byl / jen jedna nepřetržitá pouť přes nebezpečí, / práva a hrůzy….“. Ovládá ho jediná vášeň – jeho ohromující, nehorázná posedlost manželkou Marcelou. Chová se k ní jen o málo méně než jako k modlářce a ona je zasažena jeho extravagantní chválou. Jak poznamenává jeden milánský dvořan,

…když krása se tupí na velkých ženách, velkých rodem a bohatstvím, a vane lichotníky většími, než je ona sama, ‚Tis rare uncompleded with pride; Nor she is that way free.

Vévodova matka Isabella a jeho sestra Mariana jsou obzvláště rozhořčeny Marcelinou nadvládou u dvora; nemají však mnoho možností, jak své neštěstí napravit.

Sforza dostává nevítanou zprávu: francouzská vojska Františka I. byla v bitvě u Pavie poražena španělskými vojsky Karla V. Protože Sforza je spojencem Francouzů, jeho postavení je nyní kritické. Jeho přítel markýz z Pescary mu přichází poradit; Pescara doporučuje, aby se Sforza vydal přímo za císařem a podřídil se mu, místo aby čekal, až se španělská vojska objeví na jeho hranicích. Sforza se řídí radou svého přítele. Těsně předtím, než spěchá pryč, však dává zvláštní pokyn svému oblíbenci a švagrovi Franciscovi; pokud se on, Sforza, nevrátí z císařova tábora živý, musí Francisco zabít Marcelia. Sforza nesnese pomyšlení, že by si někdy vzala jiného muže.

Sforza se vydává na konfrontaci s císařem; chová se důstojně a upřímně a vysvětluje, že zachoval věrnost francouzskému králi z loajality za Františkovu podporu v minulosti. Ze cti nemohl udělat nic jiného. Karel obdivuje Sforzovo přímočaré chování a potvrzuje Sforzu ve funkci milánského vévody; dokonce i Karlovi žoldnéři jsou vévodou nadšeni… a platbou, kterou jim vyplácí. Sforza se rychle vrací do Milána a k Marcelii.

Během jeho nepřítomnosti však Francisco dělal Marcelii sexuální návrhy; když ho odmítne, ukáže jí Sforzův písemný rozkaz k její smrti. Marcelia je tím hluboce uražena. Francisco se Marcelii omlouvá; když se Sforza vrátí, Marcelia o favoritově chování neinformuje – ke Sforzovi se však chová pozoruhodně chladně, což ho velmi šokuje a trápí. Zlomyslné Mariana a Isabela využijí této situace k vyvolání rozkolu a rozšíří zprávu, že Marcelia je Františkovi nevěrná. Sforza to odmítá, ale Francisco, veden vlastními pohnutkami k pomstě, vévodovi řekne, že ho Marcelia požádala o ruku. Rozzuřený Sforza Marcelia probodne. S posledním dechem řekne Marcelia svému manželovi pravdu. Francisco prchá od dvora, čímž potvrzuje svou vinu. Sforza „šílí“ žalem nad tím, co udělal. Aby vévoda neublížil sobě ani ostatním, musí dvorní lékaři Sforzu přesvědčit, že jeho žena ještě není mrtvá.

Francisco je zobrazen se svou sestrou Eugenií; z jejich rozhovoru vyplývá, že Sforza Eugenii před třemi lety svedl, ale pak ji opustil, když se setkal s Marcelou. Francisco od té doby plánuje pomstu za tuto urážku. Jeho posledním činem v tomto plánu je přestrojení se za potulného lékaře – „Žida od narození a lékaře“ -, který může vyléčit vévodovu duševní roztržitost. V tomto přestrojení Francisco souhlasí s udržováním fikce, že Marcelia stále žije; natře její mrtvolu kosmetikou tak rafinovaně, že se zdá, že opět žije. Při pohledu na nalíčené tělo Sforza políbí svou zesnulou ženu – a je otráven jedovatou kosmetikou. Francisco pohrdne mučením, které ho čeká, a jásá, když Sforza umírá.