Středověké vyobrazení Prušáků zabíjejících svatého Adalberta, misijního biskupa; součást Gnězdenských dveří, kolem roku 1175.

Kassiodorova Variae, vydaná roku 537, obsahuje dopis, který napsal Cassiodorus jménem Theodorika Velikého a adresoval jej Aesti:

Je pro nás potěšující vědět, že jste se doslechli o naší slávě a vyslali jste vyslance, kteří prošli tolika cizími národy, aby hledali naše přátelství
Přijali jsme jantar, který jste nám poslali. Říkáte, že tuto nejlehčí ze všech látek sbíráte na březích oceánu, ale jak se tam dostává, nevíte. Jak nás však informuje autor jménem Cornelius (Tacitus), sbírá se na nejvnitřnějších ostrovech oceánu, přičemž původně vznikl ze šťávy stromu (odtud jeho název succinum) a postupně ztvrdl slunečním žárem. Tak se z něj stává vylučovaný kov, průhledná měkkost, někdy rudnoucí barvou šafránu, jindy zářící plamennou jasností. Poté sklouzne na okraj moře a dále se čistí valícími se přílivy a odlivy a nakonec je dopraven k vašim břehům, aby na ně byl vyvržen. Považovali jsme za lepší vás na to upozornit, abyste si nemysleli, že vaše domnělá tajemství unikla našemu poznání. Poslali jsme vám prostřednictvím našich vyslanců několik darů a budeme rádi, když vás po cestě, kterou jste nám takto otevřeli, navštívíme i v budoucnu a projevíme vám přízeň.

Aesty nazývá bavorský geograf v 9. století Brus.

Rozsáhlejší zmínka o Staroprusích v historických pramenech je v souvislosti s Adalbertem Pražským, kterého vyslal Boleslav I. Polský. Adalbert byl zabit v roce 997 během misijního úsilí o christianizaci Prusů. Jakmile se první polští vévodové s Měškem I. v roce 966 prosadili, podnikli řadu výbojů a křížových výprav nejen proti Prusům a blízce příbuzným Sudům, ale také proti Pomořanům a Vendům.

Počínaje rokem 1147 se polský vévoda Boleslav IV. kudrnatý (zajišťující si pomoc rusínských vojsk) pokusil podmanit Prusy, údajně jako trest za úzkou spolupráci Prusů s Vladislavem II. vyhnaným. Jediný pramen je ohledně výsledků jeho pokusů nejasný, vágně se zmiňuje pouze o tom, že Prusové byli poraženi. Ať už byly výsledky jakékoliv, v roce 1157 část pruských vojsk podpořila polské vojsko v boji proti císaři Fridrichu Barbarossovi. V roce 1166 přitáhli do Pruska dva polští vévodové, Boleslav IV. a jeho mladší bratr Jindřich, opět přes řeku Ossu. Připravení Prusové zavedli polské vojsko pod vedením Jindřicha do oblasti bažinatého močálu. Kdo se neutopil, byl poražen šípem nebo vrhacími holemi a téměř všichni polští vojáci zahynuli. V letech 1191-93 vtrhl Kazimír II. spravedlivý do Pruska, tentokrát podél řeky Drewenz (Drwęca). Přinutil některé pruské kmeny platit tribut a poté se stáhl.

Několik útoků Konráda Mazovského na počátku 13. století Prusové rovněž úspěšně odrazili. V roce 1209 pověřil papež Inocenc III. cisterciáckého mnicha Kristiána z Olivy obrácením pohanských Prusů. V roce 1215 byl Kristián ustanoven prvním pruským biskupem. Mazovské knížectví, a zejména oblast Culmerlandu, se staly předmětem neustálých pruských protiútoků. V reakci na to Konrád I. Mazovský několikrát požádal papeže o pomoc a založil vojenský řád (Dobrzyňský řád), než se obrátil na Řád německých rytířů. Výsledkem byly edikty vyzývající k severním křížovým výpravám proti Prusům.

V roce 1224 císař Fridrich II. vyhlásil, že on sám a říše berou obyvatelstvo Pruska a sousedních provincií pod svou přímou ochranu; obyvatelé byli prohlášeni za říšské svobodné, podřízené přímo pouze církvi a říši a vyňaté ze služeb a jurisdikce ostatních vévodů. Teutonský řád, který oficiálně podléhal přímo papežům, ale zároveň byl pod kontrolou říše, ovládl velkou část Pobaltí a zřídil v Prusku vlastní mnišský stát.

V roce 1230, po vydání Zlaté buly z Rimini, zahájili velmistr Hermann von Salza a vévoda Konrád I. Mazovský pruskou křížovou výpravu, společný vpád do Pruska s cílem pokřesťanštit baltské Staroprusy. Řád poté na dobytém území vytvořil nezávislý mnišský stát německých rytířů a následně dobyl Kurlandsko, Livonsko a Estonsko. Polští vévodové obvinili řád, že drží země nezákonně.

Při útoku na Prusko v roce 1233 se ho zúčastnilo přes 21 000 křižáků, z nichž magdeburský purkrabí přivedl 5 000 bojovníků, slezský vévoda Jindřich 3 000, mazovský vévoda Konrád 4 000, kujavský vévoda Kazimír 2 000, velkopolský vévoda Vladislav 2 200 a pomořanští vévodové 5 000 bojovníků. Hlavní bitva se odehrála u řeky Sirgune a Prusové v ní utrpěli rozhodující porážku. Prusové zajali biskupa Kristiána a na několik let ho uvěznili.

Mapa staropruských kmenů po podrobení Německým řádem ve 13. století. Na vyznačených městech jsou teutonská opevnění nebo hrady, postavené pro usnadnění dobývání.

Překlad katechismů do staropruského jazyka vydaný roku 1545 v Königsbergu

Do pruských křížových výprav, které trvaly šedesát let, se zapojilo mnoho rytířů z celé katolické Evropy. Mnoho rodilých Prusů ze Sudovska, kteří přežili, bylo přesídleno do Samlandu; po nich byl pojmenován Sudauer Winkel. Častá povstání, včetně velké vzpoury v roce 1286, byla poražena německými rytíři. V roce 1283 podle kronikáře Teutonských rytířů Petra z Dusburgu skončilo dobývání Prusů a začala válka s Litevci.

V roce 1243 papežský legát Vilém z Modeny rozdělil Prusy na čtyři biskupství – Culm, Pomesania, Ermland a Samland – pod biskupství v Rize. Prusové byli pokřtěni v magdeburském arcibiskupství, zatímco Němci a nizozemští osadníci kolonizovali země původních Prusů; v jižním a východním Prusku se usadili také Poláci a Litevci. Významné ohniska staropruského obyvatelstva zůstala v matrici Němců po celém Prusku a v dnešní Kaliningradské oblasti.

Mniši a učenci Teutonského řádu se zajímali o jazyk, kterým Prusové mluvili, a snažili se ho zaznamenat. Misionáři navíc potřebovali s Prusy komunikovat, aby je mohli obrátit na víru. Záznamy staropruského jazyka se proto dochovaly; spolu s málo známou galindštinou a známější sudetštinou jsou tyto záznamy jediné, které ze západobaltské jazykové skupiny zbyly. Jak se dalo očekávat, jedná se o velmi archaický baltský jazyk.

Starí Prusové se ve 13. století postavili na odpor proti křižákům a ve snaze osvobodit se od vojenského řádu jim pomáhalo Litevské velkoknížectví. V roce 1525 velmistr Albert Braniborsko-Ansbašský sekularizoval pruská území řádu do protestantského Pruského vévodství, vazala polské koruny. Během reformace se na území rozšířilo luteránství, oficiálně v pruském vévodství a neoficiálně v polské provincii Královské Prusko, zatímco katolictví přežívalo ve varmském knížecím biskupství, území světské vlády zahrnující třetinu tehdejší varmské diecéze. S protestantismem přišlo i používání místního jazyka při bohoslužbách namísto latiny, a tak Albert nechal přeložit katechismy do staropruského jazyka.

V důsledku podmanění starých Prusů Němci staropruský jazyk pravděpodobně vymizel na počátku 18. století s devastací venkovského obyvatelstva morovými epidemiemi a asimilací šlechty a většího počtu obyvatel s Němci nebo Litevci. Zachovaly se však překlady bible, staropruské básně a některé další texty, které umožnily vědcům jazyk rekonstruovat.

.