Cancer Network hovořil s docentem medicíny Rahulem Aggarwalem, docentem na oddělení hematologie a onkologie Kalifornské univerzity v San Francisku. Dr. Aggarwal se specializuje na vývoj nových léčebných a zobrazovacích strategií pro pacienty s pokročilým karcinomem prostaty. Spolu se svými kolegy nedávno publikoval studii, která naznačuje, že malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty – smrtelná forma pokročilého karcinomu prostaty – je častější, než se dříve předpokládalo. Studie byla publikována v časopise Journal of Clinical Oncology.

-Interviewed by Anna Azvolinsky

Cancer Network: Co bylo před vaší studií známo o epidemiologii rakoviny prostaty v souvislosti s vaším výzkumem? Jak často je diagnostikován karcinom prostaty v časném a pokročilém stadiu a také malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty, který jste zkoumal ve své práci?

Dr. Aggarwal: Jak často se vyskytuje karcinom prostaty v časném a pokročilém stadiu? Děkuji vám za otázku a za možnost diskutovat o naší studii. Obecně se domníváme, že dříve popsaná forma malobuněčného neuroendokrinního karcinomu, tedy typ, který je zde v době diagnózy (který bychom označili jako neuroendokrinní karcinom prostaty de novo), je poměrně vzácnou jednotkou. Existuje několik dřívějších publikací, které uvádějí výskyt menší než 1 %, tedy poměrně malý počet pacientů s karcinomem prostaty.

V naší studii jsme zjistili, že pokud zkoumáme pacienty, u nichž již byl diagnostikován adenokarcinom prostaty (nejčastější karcinom prostaty) a kteří jsou následně léčeni řadou hormonálních terapií (standardní léčba karcinomu prostaty), stává se karcinom vůči těmto hormonálním terapiím rezistentní a šíří se do dalších částí těla – nejčastěji do kostí nebo lymfatických uzlin. Při biopsii nádorů, které se nacházejí v těchto nových lokalitách, pozorujeme mnohem vyšší výskyt malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty. V naší publikaci v časopise JCO tedy uvádíme 17% výskyt. Když to porovnáte s méně než 1 % případů, které vidíte v době stanovení diagnózy, je zřejmé, že malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty spojený s léčbou nebo vzniklý v důsledku léčby je mnohem častější, než se dříve myslelo.

Cancer Network:

Dr. Aggarwal: Co vás a vaše kolegy přimělo k tomu, abyste zpočátku zkoumali četnost výskytu tohoto považovaného za vzácný malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty mezi těmi, kteří byli diagnostikováni a léčeni pro karcinom prostaty? Je to zajímavé, protože tato původní snaha nebyla nutně zaměřena na studium pouze malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty. Šlo skutečně o biopsii jakéhokoli pacienta s dostupným metastazujícím nádorem, který byl rezistentní na hormony, a o pochopení mechanismů rezistence: Jak se karcinom prostaty stává rezistentním na hormonální léčbu a jaké jsou další terapeutické cíle, které můžeme na základě těchto informací sledovat? Jednalo se tedy o rozsáhlý multiinstitucionální projekt financovaný organizacemi Movember, Stand Up 2 Cancer a Prostate Cancer Foundation.

Stalo se, že při provádění těchto biopsií a jejich centrálním patologickém hodnocení jsme si všimli, že jsme zaznamenali mnohem více případů malobuněčných neuroendokrinních karcinomů prostaty, než bychom očekávali. Takže si myslím, že jak se projekt rozrůstal, stalo se to jedním z hlavních cílů projektu, charakterizovat výskyt tohoto typu nádoru a samozřejmě popsat genetické profily a profily genové exprese těchto nádorů.

Jednou z výhod naší studie je, že jsme neměli žádná kritéria předvýběru; nejednalo se o pacienty, u kterých byl dříve diagnostikován malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty. Zařazovali jsme skutečně po sobě jdoucí série pacientů napříč institucemi a kritéria byla poměrně široká: museli jste mít metastazující karcinom prostaty, který se stal hormonálně rezistentním na standardní léčbu snižující hladinu testosteronu. Pak jsme zařadili pacienty a provedli centrální patologické vyšetření, abychom skutečně pečlivě zjistili, zda nádor skutečně vypadá, že má malobuněčné neuroendokrinní rysy. Takže v jistém smyslu šlo o nezaujatý nebo méně zaujatý přístup, ale pravděpodobně jsme stále vybírali pacienty, kteří měli nádory přístupné pro biopsii. To mohlo obohatit skupinu pacientů s vyšším rizikem, nicméně to dává poměrně věrný obraz o výskytu tohoto typu nádoru v hormonálně rezistentním prostředí.

Cancer Network: Zmínil jste, že se jednalo o multicentrickou studii, a popsal jste typy zařazených pacientů. Je ještě něco dalšího, co je důležité zmínit o designu vaší studie?

Dr. Aggarwal:

Doc: Struktura studie spočívala v tom, že do ní byli zařazeni muži, kteří byli na hormonální léčbě, když u nich došlo k progresi rakoviny. Provedli jsme standardní zobrazovací vyšetření, která obvykle zahrnují snímek kostí, a také CT vyšetření, abychom zjistili, kam všude se rakovina prostaty rozšířila. Poté jsme nechali intervenčního radiologa provést biopsii metastatického nádoru a prohlédli všechny snímky, abychom zjistili, zda existuje místo, které je přístupné pro biopsii. To samo o sobě vyžadovalo poměrně velké množství odborných znalostí, zejména u míst s rakovinou v kosti.

Historicky bylo opravdu těžké získat přístup k těmto nádorům v kosti, protože je to prostě náročné místo pro biopsii. Ale s patřičným školením a odbornými znalostmi jsme byli ve většině případů úspěšní při získávání vzorků nádorů z těchto metastatických kostních biopsií. A to nám skutečně umožňuje pochopit biologii rakoviny v tomto stadiu. Operativně jsme tedy pacientům dělali biopsie v době, kdy se jejich rakovina stala hormonálně rezistentní. Následně byli sledováni, což bylo důležité.

Prováděli jsme sledování každé tři měsíce, včetně dlouhodobých výsledků přežití. To nám umožnilo zachytit některé z těchto výsledků v článku, který jsme publikovali. Zachytili jsme, jakou následnou léčbu pacienti dostávali. V té době existovala možnost pro budoucí data pacientů podstoupit druhou biopsii v době, kdy se jejich rakovina stala rezistentní na jakoukoli aplikovanou terapii. To nebylo předmětem publikace v časopise JCO, ale je to pokračující zdroj zkoumání, abychom skutečně analyzovali pacienty, kteří mají tyto cenné dvojice biopsií ve dvou různých časových bodech.

Cancer Network: Aggarwal: Jaké jsou některé důležité detaily toho, co jste vy a vaši kolegové zjistili při analýze výsledků?

Dr: Myslím, že si z toho můžeme odnést několik poznatků. Jedním z nich je to, o čem jsme právě mluvili, že výskyt malobuněčných neuroendokrinních karcinomů prostaty je mnohem vyšší, než jsme si mysleli. To je samo o sobě důležité zjištění. Za druhé, nebyly zjištěny žádné zvláštní klinické rysy, které by vynikaly, pokud jde o nález těchto malobuněčných neuroendokrinních karcinomů prostaty – a to pro mě znamená, že bychom měli uvažovat o biopsii nádoru v širokém měřítku, kdykoli je nádor dostupný, abychom skutečně hledali tento typ nádoru v metastatickém hormonálně rezistentním prostředí. Dříve naše pokyny pro léčbu vyžadovaly hledání tohoto typu nádoru při výskytu zvláštních znaků, jako jsou nádorová ložiska v játrech a další věci, které se u karcinomu prostaty vyskytují méně často. Naše výsledky by naznačovaly, že bychom po tomto typu rakoviny měli pátrat šířeji.

Myslím si, že dalším poselstvím je, že dalším velkým tématem, které se objevuje u rakoviny prostaty, je to, že existuje podskupina pravděpodobně 20 až 30 % pacientů s hormonálně rezistentním pokročilým onemocněním, kteří mají mutace v genech zapojených do oprav DNA. Jedná se o geny jako BRCA, o kterých si klasicky myslíme, že hrají roli u některých druhů rakoviny prsu a vaječníků, ale které jsou ve skutečnosti mutovány i u rakoviny prostaty. Jedním z našich klíčových zjištění bylo, že nález malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty se téměř vzájemně vylučuje s nálezem těchto mutací opravujících DNA. To tedy naznačuje, že pokud o karcinomu prostaty uvažujeme jako o celém koláči, mohlo by se jednat o dva oddělené kousky koláče: odlišné podskupiny karcinomu prostaty.

Když uvažujeme o personalizaci léčby karcinomu prostaty, čím více můžeme rozdělit koláč na odlišné podskupiny a léčit pacienty podle toho, do jakého kousku koláče spadají, myslím, že se pravděpodobně dočkáme lepších výsledků pro pacienty v tomto prostředí. A poslední bod, který si z toho odnesete, se týká práce, kterou jsme provedli na profilu genové exprese: jaké geny jsou zapnuté nebo vypnuté. Některé ze sofistikovanějších analýz genových drah ukázaly cestu k potenciálním cílům léčby této skupiny pacientů. V návaznosti na tuto studii probíhá práce na vývoji klinických studií a nových léků zejména na základě údajů z této studie. zlepšit výsledky a provádět klinické studie speciálně pro tuto skupinu pacientů, abychom zjistili, zda můžeme něco ovlivnit.

Cancer Network: Něco dalšího o důsledcích této práce? Co dalšího nyní vy a vaši kolegové děláte v návaznosti na tyto výsledky?

Dr. Aggarwal: Myslím, že důležitá je zde část klinických studií. A také rozšíření těchto výsledků a důsledků nejen pro akademické instituce, které mají zkušenosti s prováděním těchto typů biopsií – aby skutečně našly neinvazivní markery tohoto onemocnění. Existují zobrazovací testy nebo krevní testy, které by mohly zachytit tento typ rakoviny prostaty? To by , protože by to tuto diagnózu mnohem více usnadnilo, než kdybychom museli u každého pacienta provádět biopsii nádoru, protože je jistě mnoho pacientů, kteří nemají lézi, kterou bychom mohli bioptovat.

Takže nám pravděpodobně chybí pacienti ke studiu, když se spoléháme pouze na biopsii. Probíhá spousta práce, abychom tuto část skutečně pochopili a rozšířili detekci na širší populaci pacientů. To by bylo nesmírně přínosné pro detekci a také pro přemýšlení o tom, jak bychom mohli efektivně získávat pacienty pro klinické studie. Čím snadněji tyto nádory najdeme, čím méně invazivně je můžeme najít, tím lepší budou tyto typy studií a v konečném důsledku ovlivní výsledky u této skupiny pacientů.