Thomas se začal objevovat v rolích na filmovém plátně v polovině 90. let a zahrál si menší role v několika filmech, například v Teorii spiknutí (1997), Nemůžu se dočkat (1998) a Kruté úmysly (1999). Jeho první hlavní role byla v teenagerské romanci Zachraňte poslední tanec, kde hrál po boku Julie Stiles. Film měl premiéru v lednu 2001 a stal se úspěšným mezi dospívajícími diváky, na domácím trhu vydělal přes 90 milionů dolarů. Následně se Thomas objevil ve vedlejších rolích ve filmech Barbershop a Halloween: Oba filmy byly uvedeny do kin v roce 2002. Thomas byl členem hereckého obsazení televizního kriminálního seriálu The District, který se vysílal na stanici CBS v letech 2000-2004.

Thomas hrál v seriálu Reaper stálou postavu Alana Townsenda. Ztvárnil opakující se postavu Karla Dupreeho v seriálu Lie to Me. V roce 2009 se postavil na divadelní prkna, kde ztvárnil titulní roli ve hře Othello pro divadlo Theatre for a New Audience v New Yorku. Tato inscenace se na léto přesunula do divadla Intiman v Seattlu. V roce 2012 spolupracoval s Ioanem Gruffuddem a Sarah Michelle Gellarovou ve hře Ringer. Původně byl obsazen do role Cyborga pro Ligu spravedlnosti: Shemara Moorea z Ligy spravedlnosti: War, který původně nebyl k dispozici, aby si svou roli zopakoval. Ale poté, co Sean Patrick Thomas roli natočil, byl Shemar Moore opět k dispozici, a tak Andrea Romano v zájmu zachování kontinuity přeobsadila Thomase Shemarem Moorem, který synchronizoval rty s dřívějším výkonem Thomase. Patrick Thomas ztvárnil doktora Michaela Cayla v hororu Hluboko v temnotách, natočeném podle stejnojmenného románu Michaela Laima.