KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Evolokumab je lidský monoklonálníIgG2 namířený proti lidskému proprotein konvertáze subtilisin kexinu 9 (PCSK9).Evolocumab se váže na PCSK9 a inhibuje cirkulující PCSK9 ve vazbě na receptor pro lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) (LDLR), čímž zabraňuje PCSK9 zprostředkovanému rozkladu LDLR a umožňuje LDLR recyklovat zpět na povrch jaterních buněk. Inhibicí vazby PCSK9 na LDLR evolokumab zvyšuje počet LDLR, které jsou k dispozici pro odstraňování LDL z krve, a tím snižuje hladinu LDL-C.

Farmakodynamika

Po jednorázovém subkutánním podání 140 mg nebo 420 mg evolokumabu došlo k maximálnímu potlačení cirkulujícího nevázaného PCSK9 do 4 hodin. Koncentrace nevázaného PCSK9 se vrátily k výchozí hodnotě, když koncentrace evolokumabu klesly pod hranici kvantifikace.

Farmakokinetika

Evolokumab vykazuje nelineární kinetiku v důsledku vazby na PCSK9. Podání dávky 140 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k průměrné hodnotě Cmax (směrodatná odchylka ) 18,6(7,3) μg/ml a průměrné hodnotě AUClast (SD) 188 (98,6) den-μg/ml.Podání dávky 420 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k průměrné hodnotě Cmax(SD) 59,0 (17,2) μg/ml a průměrné hodnotě AUClast (SD) 924 (346)den-μg/ml. Po podání jedné intravenózní dávky 420 mg byla průměrná (SD) systémová clearance odhadnuta na 12 (2) ml/hod. Po dávkách 140 mg podávaných subkutánně každé 2 týdny nebo po dávkách 420 mg podávaných subkutánně každý měsíc (Cmin 11,2 ) byla pozorována přibližně 2 až 3násobná kumulace koncentrací v séru (Cmin 7,21 ) a koncentrace v séru se přiblížily ustálenému stavu po 12 týdnech podávání.

Absorpce

Po jednorázové subkutánní dávce 140 mg nebo 420 mg evolokumabu podané zdravým dospělým bylo dosaženo průměrných vrcholových koncentrací v séru za 3 až 4 dny a odhadovaná absolutní biologická dostupnost byla 72 %.

Distribuce

Po podání jedné intravenózní dávky 420 mg byl průměrný (SD)distribuční objem v ustáleném stavu odhadnut na 3,3 (0,5) l.

Metabolismus a eliminace

U přípravku REPATHA byly pozorovány dvě eliminační fáze. Při nízkýchkoncentracích probíhá eliminace převážně prostřednictvím saturovatelné vazby na cíl (PCSK9), zatímco při vyšších koncentracích probíhá eliminace přípravku REPATHA převážně nesaturovatelnou proteolytickou cestou. Odhaduje se, že účinný poločas přípravku REPATHA je 11 až 17 dní.

Specifické populace

Farmakokinetika evolokumabu nebyla u všech schválených populací ovlivněna věkem, pohlavím, rasou ani clearance kreatininu .

Expozice evolokumabu klesala se zvyšující se tělesnou hmotností. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné.

Postižení ledvin

Protože není známo, že by monoklonální protilátky byly eliminovány renální cestou, neočekává se, že by funkce ledvin ovlivňovala farmakokinetiku evolokumabu.

V klinickém hodnocení 18 pacientů s normální funkcí ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace ≥ 90 ml/min/1.73 m², n = 6), těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m², n= 6) nebo konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD), kteří dostávají hemodialýzu (n = 6),byla expozice evolokumabu po podání jedné subkutánní dávky 140 mg snížena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD, kteří dostávají hemodialýzu.Snížení hladin PCSK9 u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRDpřijímajících hemodialýzu bylo podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin .

Porucha funkce jater

Po podání jedné 140 mg subkutánní dávky evolokumabu pacientům s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla pozorována o 20-30 % nižší průměrná Cmax a40-50 % nižší průměrná AUC ve srovnání se zdravými pacienty; u těchto pacientů však není nutná úprava dávky.

Těhotenství

Vliv těhotenství na farmakokinetiku evolokumabu nebyl studován .

Studie lékových interakcí

Přibližně 20% snížení Cmax a AUC evolokumabu bylo pozorováno u pacientů, kterým byl současně podáván vysoce intenzivnístatinový režim. Tento rozdíl není klinicky významný a neovlivňuje doporučení pro dávkování.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

Během 3měsíční toxikologické studie 10 a 100 mg/kgjednou za 2 týdny evolokumabu v kombinaci s 5 mg/kg jednou denněrosuvastatinu u dospělých opic nebyly po 1 až 2měsíční expozici pozorovány žádné účinky evolokumabu na humorálníimunitní odpověď na keyhole limpet hemocyanin (KLH). Nejvyšší testovaná dávka odpovídá expozicím 54krát a 21krát vyšším, než jsou doporučené dávky pro člověka 140 mg každé 2 týdny, resp. 420 mg jednou měsíčně, na základě plazmatické AUC. Podobně nebyly zjištěny žádné účinky evolokumabu na humorální imunitní odpověď na KLH (po 3 až 4 měsících expozice) v 6měsíční studii u opic rodu Cynomolgus při dávkách až 300 mg/kg jednou týdně evolokumabu, což odpovídá expozicím 744 a 300krát vyšším, než jsou doporučené dávky pro člověka 140 mg každé 2 týdny, resp. 420 mg jednou měsíčně na základě plazmatické AUC.

Klinické studie

Prevence kardiovaskulárních příhod

Studie 1 (FOURIER, NCT01764633) byla dvojitě zaslepená,randomizovaná, placebem kontrolovaná, událostmi řízená studie u 27 osob,564 (13 784 REPATHA,13 780 placebo) dospělých pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním a sLDL-C ≥ 70 mg/dl a/nebo non-HDL-C ≥ 100 mg/dl navzdory léčbě statiny vysoké střední intenzity. Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dostávali buď subkutánní injekce přípravku REPATHA (140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg jednou měsíčně), nebo placebo; 86 % pacientů používalo režim každé 2 týdny po celou dobu studie. Průměrná doba sledování byla 26 měsíců. Celkem 99,2 % pacientů bylo sledováno až do konce studie nebo do úmrtí.

Průměrný věk (SD) na začátku studie byl 63 (9) let, přičemž 45 % pacientů bylo nejméně 65 let; 25 % tvořily ženy. Populaci ve studii tvořilo 85 % bělochů, 2 % černochů a 10 % Asiatů; 8 % se přihlásilo k hispánské národnosti. Pokud jde o předchozí diagnózy kardiovaskulárních onemocnění, 81 % mělo předchozí infarkt myokardu, 19 % předchozí nehemoragickou cévní mozkovou příhodu a 13 % mělo symptomatické periferní arteriální onemocnění. Vybrané další základní rizikové faktory zahrnovaly hypertenzi (80 %), diabetes mellitus (1 % 1. typu; 36 % 2. typu), současné denní kouření cigaret (28 %), městnavé srdeční selhání I. nebo II. třídy podle New York Heart Association (23 %) a eGFR < 60 ml/min na 1,73 m² (6 %). Většina pacientů užívala na začátku léčby statiny vysoké (69 %) nebo střední intenzity (30 %) a 5 % pacientů užívalo takézetimib. Většina pacientů užívala alespoň jednu další kardiovaskulárnímedikaci včetně antiagregancií (93 %), betablokátorů (76 %), inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (56 %) nebo blokátorů angiotenzinových receptorů (23 %). Při stabilní základní léčbě snižující hladinu lipidů byl medián LDL-C na počátku 92 mg/dl; průměr (SD) byl 98 (28) mg/dl.

REPATHA významně snížila riziko primárníhokompozitního koncového ukazatele (doba do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí,infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronárnírevaskularizace; p < 0.0001) a klíčového sekundárního složeného koncového ukazatele (doba do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody; p < 0,0001). Kaplanovy-Meierovy odhady kumulativního výskytu primárního a klíčového sekundárního složeného koncového ukazatele v průběhu času jsou uvedeny níže naobrázcích 1 a 2.

Výsledky primárního a sekundárního koncového ukazatele účinnosti jsou uvedeny níže v tabulce 3.

Tabulka 3: Vliv přípravku REPATHA na kardiovaskulární příhody u pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním ve studii FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Míra výskytu (na 100 pacientských let)	N = 13784 n (%)	Míra výskytu (na 100 pacientských let)	Poměr rizika (95% CI)
Primární složený koncový ukazatel
Čas do prvního výskytu kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Klíčový sekundární složený koncový ukazatel
Čas do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, mozkové příhody	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Další sekundární koncové ukazatele
Čas do kardiovaskulární smrti	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Čas do úmrtí z jakékoli příčinya	426 (3,1)	1.4	444 (3,2)	1,5	1,04 (0,91, 1,19)
Čas do prvního fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Čas do první fatální nebo nefatální mozkové příhody	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Čas do první koronární revaskularizace	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Čas do první hospitalizace pro nestabilní anginab	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Doba do úmrtí z jakékoli příčiny není součástí primárního složeného koncového bodu ani klíčového sekundárního složeného koncového bodu. b Není předem specifikovaným koncovým bodem; byla provedena ad hoc analýza, aby bylo zajištěno, že výsledky jsou uvedeny pro každou jednotlivou složku primárníhokoncového bodu.

Obrázek 1: Odhadovaná kumulativní incidence primárního složeného koncového bodu za 3 roky ve studii FOURIER

Obrázek 2: Odhadovanýkumulativní výskyt klíčového sekundárního složeného koncového ukazatele za 3 roky u přípravkuFOURIER

Rozdíl mezi přípravkem REPATHAa placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozí hodnoty do 12. týdne byl -63 %(95% CI: -63%, -62%) a od výchozího stavu do 72. týdne byl -57% (95% CI: -58%,-56%). Ve 48. týdnu byl medián LDL-C ve skupiněREPATHA 26 mg/dl, přičemž 47 % pacientů mělo LDL-C < 25 mg/dl.

S ohledem na všechna hodnocení mělo 10401 (76 %) pacientů léčených přípravkem REPATHA alespoň jednu hodnotu LDL-C < 25 mg/dl. Ačkoli se nejednalo o randomizované srovnání, bezpečnostní profilbyl podobný u pacientů léčených přípravkem REPATHA s postzákladní hodnotou LDL-C< 25 mg/dl ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem REPATHA s vyšší postzákladní hodnotouLDL-C (LDL-C ≥ 40 mg/dl).

V EBBINGHAUS (NCT02207634), podstudii 1974 pacientůzařazených do studie FOURIER, byl přípravek REPATHA non-inferiorní vůči placebu ve vybranýchdoménách kognitivních funkcí hodnocených pomocí neuropsychologickýchfunkčních testů po dobu mediánu sledování 19 měsíců.

Primární hyperlipidemie (včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie)

Studie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) byla multicentrická,dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná 12týdenní studie, ve které byli pacientinejprve randomizováni k otevřenému specifickému statinovému režimu na 4týdenní období stabilizace lipidů, po kterém následovalo náhodné přiřazení k subkutánním injekcím přípravku REPATHA 140 mg každé 2 týdny, REPATHA 420 mg jednou měsíčně neboplacebo po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovala 1896 pacientů s hyperlipidemií, kteří dostávali přípravek REPATHA, placebo nebo ezetimib jako doplňkovou léčbu k denním dávkámstatinů (atorvastatin, rosuvastatin nebo simvastatin). Ezetimib byl rovněž zařazen jako aktivní kontrola pouze u osob, kterým byl přidělenatorvastatin v pozadí. Celkově byl průměrný věk na začátku studie 60 let (rozmezí: 20 až 80 let), 35 % bylo ≥ 65 let, 46 % žen, 94 % bělochů, 4 % černochů a 1 % Asiatů; 5 % se hlásilo k hispánské nebo latinskoamerické národnosti. Po 4 týdnech základní léčby statinem se průměrná výchozí hodnota LDL-C pohybovala mezi 77 a 127 mg/dl v pěti ramenech základní léčby.

Rozdíl mezi přípravkem REPATHA a placebem v průměrnéprocentuální změně LDL-C od výchozího stavu do 12. týdne byl -71 % (95% CI: -74 %, -67 %;p < 0,0001) a -63 % (95% CI: -68 %, -57 %; p < 0,0001) pro dávkování 140 mg každé 2 týdny a 420 mg jednou měsíčně. Rozdíl mezi přípravkem REPATHA a ezetimibem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozí hodnoty do 12. týdne byl -45 % (95% CI: -52 %, -39 %; p < 0,0001) a -41 % (95% CI: -47 %,-35 %; p < 0,0001) pro dávky 140 mg každé 2 týdny a 420 mg jednou měsíčně. Další výsledky viz tabulka 4 a obrázek 3.

Tabulka 4: Účinek přípravku REPATHA na lipidové parametry u pacientů s hyperlipidémií užívajících základní statinové režimy (průměrná % změna od výchozí hodnoty do 12. týdne ve studii LAPLACE-2)

Léčebná skupina	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Celkový cholesterol
REPATHA každé 2 týdny vs. LAPAPACE 2. Placebo každé 2 týdny (Základní statin: atorvastatin 10 mg nebo 80 mg; rosuvastatin 5 mg nebo 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo každé 2 týdny (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg každé 2 týdny†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Střední rozdíl oproti placebu (95% CI)	-71 (-74,	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA jednou měsíčně oproti placebu. Placebo jednou měsíčně (Základní statin: atorvastatin 10 mg nebo 80 mg; rosuvastatin 5 mg nebo 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo jednou měsíčně (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 562)	-.59	-50	-46	-34
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-63 (-68,	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA každé 2 týdny oproti placebu. Ezetimib 10 mg denně (Základní statin: atorvastatin 10 mg nebo 80 mg)
Ezetimib 10 mg denně (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg každé 2 týdny’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Měrný rozdíl oproti ezetimibu (95% CI)	-45 (-52,	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA jednou měsíčně vs. Ezetimib 10 mg denně (Základní statin: atorvastatin 10 mg nebo 80 mg)
Ezetimib 10 mg denně (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Měrný rozdíl oproti ezetimibu (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Odhady založené na víceimputačním modelu, který zohledňuje dodržování léčby. †140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg jednou měsíčně přináší podobné snížení LDL-C

Obrázek 3: Účinek přípravku REPATHA na LDL-C u pacientů s hyperlipidémií v kombinaci se statiny (průměrná % změna od výchozí hodnoty do 12. týdne ve studii LAPLACE-2)

Odhady založené na modelu vícenásobného výpočtu, který zohledňuje adherenci k léčbě Chybové sloupce označují 95% intervaly spolehlivosti

Studie 3 (DESCARTES,NCT01516879) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná,52týdenní studie, která zahrnovala 901 pacientů s hyperlipidémií, kteří dostávaliprotokolově stanovenou léčbu snižující lipidy na pozadí diety snižující cholesterol buď samostatně, nebo navíc k atorvastatinu (10 mg nebo 80 mg denně), nebo kombinaci atorvastatinu 80 mg denně s ezetimibem. Po stabilizaci základní léčby byli pacienti náhodně zařazeni k přídavku placeba nebo přípravku REPATHA 420 mg podávaného subkutánně jednou měsíčně. Celkový průměrný věk na počátku studie byl 56 let (rozmezí: 25 až 75 let), 23 % bylo ≥ 65 let, 52 % žen, 80 % bělochů, 8 % černochů a 6 % Asiatů; 6 % se hlásilo k hispánské nebo latinskoamerické národnosti. Po stabilizaci na přidělené základní terapii se průměrná výchozí hodnota LDL-C ve čtyřech skupinách základní terapie pohybovala mezi 90 a 117 mg/dl.

U těchto pacientů s hyperlipidémií na základní terapii stanovené protokolem byl rozdíl mezi přípravkem REPATHA 420 mgjednou měsíčně a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozí hodnoty do 52. týdne -55 % (95% CI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) (tabulka 5 a obrázek 4). Další výsledky viz tabulka 5.

Tabulka 5: Účinek přípravku REPATHA na lipidové parametry u pacientů s hyperlipidémií* (průměrná % změna od výchozího stavu do 52. týdne vDESCARTES)

Léčebná skupina	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Celkový cholesterol
Placebo jednou měsíčně (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-55 (-60,	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Odhady založené na modelu vícenásobného výpočtu, který zohledňuje dodržování léčby *Před randomizací, pacienti byli stabilizováni na základní léčbě sestávající z diety snižující cholesterol buď samostatně, nebo navíc k atorvastatinu (10 mg nebo 80 mg denně) nebo kombinaci atorvastatinu 80 mgdenně s ezetimibem.

Obrázek 4: Vliv přípravku REPATHA420 mg jednou měsíčně na LDL-C u pacientů s hyperlipidemií ve studii DESCARTES

Odhady založené na modelu vícenásobné imputace, který zohledňuje adherenci k léčbě Chybové sloupce označují 95% intervaly spolehlivosti

Studie 4 (MENDEL-2, NCT01763827)byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem a aktivně kontrolovaná,12týdenní studie, která zahrnovala 614 pacientů s hyperlipidemií, kteří na počátku neužívali léčbu snižující hladinu lipidů. Pacientům byly náhodně přiděleny subkutánní injekce přípravku REPATHA 140 mg každé 2 týdny, REPATHA 420 mgjednou měsíčně nebo placebo po dobu 12 týdnů. Jako aktivní kontrola bylo zařazeno také zaslepené podávání ezetimibu. Celkový průměrný věk na začátku studie byl 53 let (rozmezí: 20 až 80 let), 18 % bylo ≥ 65 let, 66 % tvořily ženy, 83 % běloši, 7 % černoši a 9 % Asiaté; 11 % se hlásilo k hispánské nebo latinskoamerické národnosti. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 143 mg/dl.

Rozdíl mezi přípravkem REPATHAa placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozí hodnoty do 12. týdne byl -55 % (95% CI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) a -57 % (95% CI: -61 %, -52 %; p <0,0001) pro dávkování 140 mg každé 2 týdny a 420 mg jednou měsíčně. Rozdíl mezi přípravkem REPATHA a ezetimibem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozího stavu do 12. týdne byl -37 % (95% CI: -42 %, -32 %; p <0,0001) a -38 % (95% CI: -42 %, -34 %; p < 0,0001) u dávek 140 mg každé 2 týdny a 420 mg jednou měsíčně. Další výsledky vizTabulka 6.

Tabulka 6: Vliv přípravku REPATHA na lipidové parametry u pacientů s hyperlipidémií (průměrná % změna od výchozího stavu do 12. týdne ve studii MENDEL-2)

Léčebná skupina	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Celkový cholesterol
Placebo každé 2 týdny (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimib 10 mg denně (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg každé 2 týdny† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-55 (-60,	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Měrný rozdíl oproti ezetimibu (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo jednou měsíčně (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimib 10 mg denně (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Měrný rozdíl oproti placebu (95% CI)	-57 (-61,	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Měrný rozdíl oproti ezetimibu (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26,
Odhady založené na modelu vícenásobné imputace, který zohledňuje dodržování léčby †140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg jednou měsíčně, přinášejí podobné snížení LDL-C

Studie 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná,12týdenní studie u 329 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií(HeFH) užívajících statiny s jinou léčbou snižující hladinu lipidů nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni k podávání subkutánních injekcí přípravku REPATHA 140 mg každé dva týdny, 420 mg jednou měsíčně nebo placeba. HeFH byla diagnostikována podle kritérií Simona Brooma (1991). Ve studii 5 mělo 38 % pacientů klinické aterosklerotickékardiovaskulární onemocnění. Průměrný věk při zahájení studie byl 51 let (rozmezí: 19 až 79 let), 15 % pacientů bylo ≥ 65 let, 42 % tvořily ženy, 90 % bělochů, 5 % Asiatů a 1 % černochů. Průměrná hodnota LDL-C na začátku studie byla 156 mg/dl, přičemž 76 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou léčbu.

Rozdíl mezi přípravkem REPATHA a placebem v průměrnéprocentuální změně LDL-C od začátku studie do 12. týdne byl -61 % (95% CI: -67 %, -55 %;p < 0 %.0001) a -60 % (95% CI: -68 %, -52 %; p < 0,0001) pro dávkování 140 mg každé 2 týdny a 420 mg jednou měsíčně. Dalšívýsledky viz tabulka 7 a obrázek 5.

Tabulka 7: Účinek přípravku REPATHA na lipidové parametry u pacientů s HeFH (průměrná % změna od výchozí hodnoty do 12. týdne ve studii RUTHERFORD-2)

Léčebná skupina	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Celkový cholesterol
Placebo každé 2 týdny (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg každé 2 týdny† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo jednou měsíčně (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45,
Odhady založené na modelu vícenásobného výpočtu, který zohledňuje dodržování léčby †140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg jednou měsíčně, přinášejí podobné snížení LDL-C

Obrázek 5: Vliv přípravku REPATHA na LDL-C u pacientů s HeFH (průměrná % změna od výchozího stavu do 12. týdne vRUTHERFORD-2)

N = počet pacientůrandomizovaných a dávkovaných v úplném souboru analýzy Odhady založené na modelu vícenásobného výpočtu, který zohledňuje dodržování léčby Chybové sloupce označují 95% intervaly spolehlivosti

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Studie 6 (TESLA, NCT01588496)byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, 12týdenní studie u 49 pacientů (neléčených lipidovou aferézou) s homozygotní familiární hypercholesterolemií(HoFH). V této studii dostávalo 33 pacientů subkutánní injekce 420 mgof REPATHA jednou měsíčně a 16 pacientů dostávalo placebo jako doplněk k jiné léčbě snižující hladinu lipidů (např. statiny, ezetimib). Průměrný věk v základní skupině byl 31 let, 49 % tvořily ženy, 90 % běloši, 4 % Asiaté a 6 % ostatní. Do studie bylo zařazeno 10 dospívajících (ve věku 13 až 17 let), z nichž 7 dostávalo přípravek REPATHA. Výchozí hodnota LDL-C byla 349 mg/dl, všichni pacienti užívali statiny (atorvastatin nebo rosuvastatin) a 92 % ezetimib. Diagnóza HoFH byla stanovena na základěgenetického potvrzení nebo klinické diagnózy založené na anamnéze neléčenékoncentraceLDL-C > 500 mg/dl spolu buď s xantomem před 10. rokem věku, nebo s průkazem HeFH u obou rodičů.

Rozdíl mezi přípravkem REPATHA a placebem v průměrnéprocentní změně LDL-C od výchozího stavu do 12. týdne byl -31 % (95% CI: -44 %, -18 %;p < 0,0001). Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.

Pacienti, o nichž je známo, že mají dvě alely LDL-receptoru negativní(malá nebo žádná reziduální funkce), na přípravek REPATHA nereagovali.

Tabulka 8: Účinek přípravku REPATHA na lipidové parametry upacientů s HoFH (průměrná % změna od výchozího stavu do 12. týdne v TESLA)

Léčebná skupina	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Celkový cholesterol
Placebo jednou měsíčně (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg jednou měsíčně (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Mediální rozdíl oproti placebu (95% CI)	-31 (-44,	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Odhady založené na modelu vícenásobného výpočtu, který zohledňuje dodržování léčby

.