Vyd:

Prosinec 2001

Autor: Murray Fingeret, OD

PŘIDAT TÉMA K EMAILOVÝM ALERTŮM

Dostávat e-mail, když se objeví nové články na

Uveďte prosím svou e-mailovou adresu, abyste mohli dostávat e-mail, když se objeví nové články na .

Přihlásit se k odběru

PŘIDÁNO K EMAILOVÝM UPOZORNĚNÍM

Úspěšně jste se přidali k upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu obdržíte e-mail.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění

Úspěšně jste se přidali ke svým upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu budete dostávat e-mailové zprávy.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio

Váš požadavek se nám nepodařilo zpracovat. Zkuste to prosím později. Pokud budete mít tento problém i nadále, kontaktujte prosím [email protected].
Zpět na Healio

V současné době je počáteční léčba glaukomu s otevřeným úhlem založena na snižování nitroočního tlaku (IOP) pomocí léků tak, aby bylo dosaženo cílového nebo cílového tlaku. V prvních týdnech až měsících léčby se nasazuje lék a hodnotí se jeho účinnost a profil nežádoucích účinků. Pokud je snižování IOP úspěšné a bez závažných nežádoucích účinků, v léčbě se pokračuje.

Po mnoho let byly lokální beta-blokátory počáteční skupinou léků používaných k léčbě primárního glaukomu s otevřeným úhlem (POAG). Při hodnocení léku podle různých parametrů vycházely topické betablokátory ve srovnání s alternativami na špici nebo blízko ní, i když jejich profil systémových nežádoucích účinků zanechával stopy. Od zavedení beta-blokátorů se objevily nové léky – lokální inhibitory karboanhydrázy, alfa agonisté, ale beta-blokátory zůstaly na vrcholu nebo blízko vrcholu seznamu léků první volby pro léčbu glaukomu u většiny lékařů.

Terapeutické prostředí se v poslední době změnilo, protože se objevilo několik léků na bázi prostaglandinů nebo prostaglandinů, které nabízejí výhody ve srovnání s beta-blokátory a jinými léky na glaukom, a to jak s ohledem na jejich účinnost, tak i na jejich profil nežádoucích účinků.

Prostanoidní receptory

Prostaglandiny jsou přirozeně se vyskytující mastné kyseliny, které aktivují prostanoidní receptory. Po aktivaci tyto receptory zvyšují uveosklerální odtok remodelací extracelulární matrix v ciliárním svalu a jeho okolí. To umožňuje odtok vody přes uveální tkáň a skléru.

Latanoprost, první dostupný prostaglandin, je řazen mezi eikosanoidy a stimuluje receptory PGF2. Nyní jsou k dispozici tři další prostaglandiny nebo léky prostaglandinového typu: unoproston isopropyl, travoprost a bimatoprost.

Unoproston isopropyl je řazen mezi dokosanoidy, protože začíná z kyseliny dokosahexaenové. Jeho analog se jeví jako částečný agonista FP receptoru. Travoprost je podobně jako latanoprost plným agonistou FP receptoru, zatímco bimatoprost je popisován jako prostamid s přesně neznámým stimulovaným receptorem, ačkoli se nezdá, že by stimuloval FP receptor.

Prostamidy: nová třída?

Jednou z otázek je, zda jsou prostamidy novou třídou léčiv nebo podskupinou prostaglandinů. V současné době je mnoho lidí považuje za druh prostaglandinů, protože jejich účinnost, mechanismus a profil nežádoucích účinků jsou podobné prostaglandinovým lékům. Pokud jsou prostamidy novou třídou léčiv, pak by měl být bimatoprost aditivní k ostatním prostaglandinům, což by nám umožnilo ještě větší flexibilitu v léčbě glaukomu s otevřeným úhlem. Přesto je v současné době kromě údajů farmaceutických firem málo informací, které by potvrdily, zda je bimatoprost součástí nové kategorie léků.

Latanoprost, jako původní ze skupiny prostaglandinových léků, byl k dispozici v roce 1996 a rychle se vyšvihl do čela léčby glaukomu. Cestou změnil naše vnímání toho, co může lék na glaukom způsobit. PGF2a je prostaglandinový receptor stimulovaný latanoprostem, travoprostem a v menší míře izopropylem unoprostonu, který vede ke zvýšení uveosklerálního odtoku. Naproti tomu bimatoprost zřejmě neaktivuje receptor PGF2a, ačkoli zvyšuje uveosklerální i trabekulární odtok. Ještě je třeba určit, zda jsou oba způsoby odtoku ovlivněny stejně, nebo jeden více než druhý.

Unoproston isopropyl, stejně jako bimatoprost, také zvyšuje jak trabekulární, tak uveosklerální odtok. Nebylo by překvapením, kdyby se v blízké budoucnosti zjistilo, že latanoprost i travoprost také alespoň do určité míry zvyšují odtok z trabekulární síťky. A konečně, latanoprost a travoprost jsou proléčiva, protože se po průniku rohovkou přeměňují na biologicky aktivní složku. Oba jsou účinné v mnohem nižších koncentracích než ostatní prostaglandiny a léky typu prostaglandinů (koncentrace unoprostonu isopropyl je 0,15 %, bimatoprostu 0,03 %, latanoprostu 0,005 % a travoprostu 0,004 %).

Určení, zda bimatoprost a unoproston isopropyl mají odlišný profil nežádoucích účinků, ať už lokálně nebo systémově, protože se nejedná o proléčiva, nebo kvůli jejich vyšší koncentraci, bude vyžadovat nezávislé studie a také pečlivé pozorování, abychom je rozpoznali a pochopili.

Hodnocení nových léčivých přípravků

Jaká kritéria by se měla použít pro hodnocení nových léčivých přípravků? Zřejmými kritérii jsou účinnost, bezpečnost, snadnost použití a cena. Zdá se, že všechny prostaglandiny s výjimkou isopropylu unoprostonu trvale snižují IOP o 30 % nebo více s nízkým počtem nereagujících. O travoprostu a bimatoprostu, které jsou z prostaglandinů nejnovější, je k dispozici jen málo informací o účinnosti, kromě údajů, které jednotlivé společnosti předložily Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv.

Údaje Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv jsou působivé, oba léky vykazují snížení IOP o 30 až 38 %. Jedním z unikátních rysů travoprostu je jeho zvýšená účinnost u Afroameričanů, což je neobvyklé a zároveň vítaným bonusem. U bělochů se údaje mezi oběma novými léky zdají být podobné, i když k jejich potvrzení bude zapotřebí nezávislých studií.

Analýza podskupin je součástí schvalovacího procesu nových léků FDA již 13 let, ale jen u několika málo léků jakéhokoli typu byly zjištěny rozdíly mezi rasou nebo pohlavím. U travoprostu představuje tento rozdíl přibližně 1 mm Hg dodatečného snížení IOP. Z údajů FDA se zdá, že bimatoprost i travoprost nabízejí o něco vyšší účinnost než latanoprost, ale k potvrzení je třeba provést nezávislé studie.

Profil nežádoucích účinků

Profil nežádoucích účinků všech prostaglandinů je vynikající, nejčastějším problémem je hyperémie. Příležitostně jsou pozorovány případy přední uveitidy, růstu řas, cystoidního edému makuly nebo změny barvy duhovky. Hyperemie může být zpočátku významná, zejména u novějších prostaglandinů, ale během prvních týdnů užívání má tendenci ustupovat. Pokud jsou pacienti poučeni o tom, že se hyperémie může vyskytnout, mohou se s tímto často přechodným problémem lépe vyrovnat a přijmout ho. Hyperémie, která během prvních týdnů léčby neklesá nebo je doprovázena příznaky, může být způsobena jinou příčinou, například přední uveitidou, a musí být dále vyhodnocena. Zdá se, že u obou nejnovějších prostaglandinů se hyperémie vyskytuje častěji než u latanoprostu, i když u většiny jedinců nevede k přerušení léčby.

Růst řas je dalším častým nežádoucím účinkem, který je spíše kosmetickým problémem než významným problémem. Nejlépe je patrný při pohledu na pacienta z profilu a nejzřetelněji se projevuje při tonometrii, kdy mu řasy překážejí.

Jediné údaje, které jsou v současné době k dispozici a které porovnávají výskyt nežádoucích účinků, pocházejí z materiálů předložených v rámci schvalovacího procesu FDA a jsou vytištěny na příbalových letácích jednotlivých léčivých přípravků. Výskyt suchosti očí byl 1 až 4 % u travoprostu a latanoprostu a 10 % u bimatoprostu, zatímco výskyt pruritu byl 5 až 10 % u travoprostu, 5 až 15 % u latanoprostu a 15 % u bimatoprostu. Určení, zda existují významné rozdíly, bude vyžadovat naše použití po určitou dobu a také nezávislé studie.

Snadnost použití

Pokud jde o snadnost použití, latanoprost, bimatoprost a travoprost mají dávkování jednou denně; unoproston isopropyl vyžaduje dávkování dvakrát denně. Latanoprost, bimatoprost a travoprost se sice doporučuje používat před spaním, ale částečně proto, aby hyperémie, kdy je největší, nastala během spánku.

Údaje z různých studií latanoprostu poskytují kontrastní informace o tom, která denní doba dávkování vede k nejlepšímu snížení IOP. A mezi jednotlivými studiemi jsou rozdíly malé. U bimatoprostu a travoprostu nebyl zjištěn žádný rozdíl ve snížení IOP, pokud byl přípravek instilačně podáván ráno nebo před spaním, ačkoli příbalový leták doporučuje použití před spaním. U jedinců, kteří často vynechávají noční dávku, může být jednodušší použít lék po probuzení. Na rozdíl od latanoprostu také žádný z novějších léků nevyžaduje před otevřením chlazení, což bude pro některé jedince užitečné.

Indikace prostaglandinů

Indikace prostaglandinů, jak jsou uvedeny v příbalovém letáku, jsou následující: snížení zvýšení IOP u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, kteří netolerují jiné léky snižující nitrooční tlak nebo nedostatečně reagují (nedosáhli cílového IOP stanoveného po opakovaných měřeních v průběhu času) na jiný lék snižující nitrooční tlak.

Z tohoto souboru indikací vyplývá, že umístění prostaglandinů v terapeutickém režimu je pevně stanoveno a je odsunuto do sekundárního postavení. Ve skutečnosti lze indikace určitého léku změnit, pokud lékař usoudí, že je to v nejlepším zájmu pacientů. K tomu docházelo při používání prostaglandinů poměrně často, protože mnoho lékařů si uvědomuje jejich výhody a doporučuje je jako výchozí lék. Nedávné údaje naznačují, že přibližně 35 % všech předpisů na latanoprost je jako počáteční lék na glaukom. Pokud jde o cenu, zdá se, že mezi jednotlivými prostaglandiny není zásadní rozdíl, protože všechny mají podobnou cenu.

Další přínosy

V neposlední řadě se objevily zprávy, že několik nových léků může mít další terapeutické přínosy nad rámec snížení IOP. Údaje získané na zvířatech ukázaly, že isopropyl unoproston inhibuje endotelin-1, což má předpokládaný účinek v podobě menšího zúžení cév a většího průtoku krve do očního pozadí. Práce s unoprostonem stejně jako s jinými lokálními léčivy (betaxolol, travoprost) navíc ukázaly, že v jeho lokální formě se významné množství dostává do zadní části oka, včetně hlavy zrakového nervu.

Rovněž bylo prokázáno, že unoproston má díky své účinné látce neuroprotektivní vlastnosti u potkanů. Podobně bylo pozorováno, že travoprost zlepšuje průtok krve do hlavy zrakového nervu u králíků.

Výzvy studií

Přesto není snadné převést práci se zvířecími modely na člověka. A ani práce na lidech se vždy nepromítne do změn v léčbě glaukomu. Měření klinického dopadu průtoku krve a neuroprotekce je velmi obtížné dokumentovat. Dlouhodobé studie využívající buď perimetrii, nebo zobrazování zrakového nervu a porovnávání jedné skupiny s kontrolní je obtížné, zdlouhavé a nákladné.

Před deseti lety práce Drance, Bracha a Flammera ukázala, že betaxolol užívaný po dobu 2 až 3 let zřejmě pozitivně ovlivňuje zachování zorného pole ve srovnání s timololem. Přesto se tato práce z řady důvodů nikdy nepromítla do změny způsobu praxe a snížení IOP bylo nadále svatým grálem. Nyní, s léky, které snižují IOP lépe než cokoli dříve pozorovaného, mohou být sekundární faktory, jako je průtok krve, opět odsunuty na periferii, protože je obtížné potvrdit jakékoli tvrzení, že konkrétní lék má na tyto faktory vliv. Teprve čas a další studie ukáží, jak významné jsou nové léky v těchto dalších oblastech.

Potřebujeme více prostaglandinů?

Potřebujeme více než jeden prostaglandinový přípravek? Latanoprost je tu s námi již několik let. Přestože je po většinu času úspěšný, většina lékařů se pravidelně setkává s pacienty, kteří buď nereagují, vykazují časem sníženou účinnost, nebo se u nich objeví alergie či nežádoucí účinky, takže je nutné latanoprost vysadit. U lokálních beta-blokátorů platilo, že pokud se u člověka vyvine tolerance nebo alergie na jeden lék z této skupiny, je nejlepší přejít na jinou kategorii léků. Platí to i v případě prostaglandinů?

Ačkoli v současné době nejsou k dispozici žádné studie, neoficiální důkazy naznačují, že pacienti, kteří nereagovali na latanoprost nebo se u nich vyvinula tolerance na něj, mohou vykazovat pozitivní odpověď na travoprost nebo bimatoprost. U jedinců, u nichž se projevily nežádoucí účinky, jako je uveitida nebo cystoidní makulární edém, by se ve většině případů projevila podobná odezva na kterýkoli z novějších léčivých přípravků, a v případě zahájení léčby těmito léčivými přípravky je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud bimatoprost jako prostamid patří do jiné skupiny léčiv než prostaglandiny, měl by vykazovat synergii s travoprostem nebo latanoprostem. K zodpovězení těchto otázek jsou zapotřebí studie.

Prostaglandiny jako třída léků představují zlepšení oproti beta-blokátorům, alfa-agonistům, lokálním inhibitorům karboanhydrázy nebo jiným lékům, pokud jde o jejich schopnost snižovat IOP při zohlednění vedlejších účinků, komplikací a snadného použití. Jsou bezpečné a účinné. Zpočátku se nabádalo k opatrnosti kvůli obavám z neznámých komplikací. Nyní máme s touto skupinou léků několikaleté zkušenosti a rozumíme jim podrobněji. Vzhledem k jejich výhodám by jejich použití jako primárního léku v terapii glaukomu prospělo většině pacientů, i když jako u každého léku je třeba opatrnosti.