Z darwinovského hlediska je nedávný vznik viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) mimořádným úspěchem. HIV snadno využil různých nik, které nám poskytuje náš životní styl v rozvinutých zemích, včetně cestování letadlem, závislosti na narkotikách a parných, promiskuitních lázní (Shilts, 1987). Největší spoušť však působí v nejchudších a nejvíce znevýhodněných komunitách na světě, v nichž se průměrná délka života snížila v průměru o 20 let. Počet obětí HIV/AIDS na celém světě odpovídá třem útokům na Světové obchodní centrum každý den (tabulka 1). V poznání molekulární biologie viru bylo dosaženo velkého pokroku, který se rychle promítl do záchrany životů prostřednictvím screeningu a terapie, ale zdá se, že šíření HIV mezi lidmi bude pokračovat, pokud se nepodaří vyvinout skutečně účinnou vakcínu. Vzhledem k tomu, že konec pandemie je v nedohlednu, je společenský a lékařský dopad AIDS hluboký a mohl by ovlivnit lidské zdraví a vývoj dalšími překvapivými a neblahými způsoby. HIV/AIDS představuje děsivý, i když fascinující tanec sexu, drog a smrti.

Při srovnání HIV/AIDS s jinými novými epidemiemi infekčních chorob vidíme, že nás obvykle zastihnou nepřipravené. Naší jedinou nadějí je, že se samy omezí, jako například epidemie eboly v Africe, Nipah v Malajsii, chřipky H5N1 v Hongkongu, variantní Creutzfeldt-Jakobovy choroby (vCJD) ve Velké Británii a legionářské choroby v USA. Čtyři z těchto pěti příkladů jsou zoonózy, které přecházejí ze zvířat na člověka v důsledku změn v lidské ekologii, jako je odlesňování a technologie výroby potravin; pátému příkladu, legionářské nemoci, pomohlo naše vytvoření velkých umělých plic, chladicích jednotek a vířivek, které poskytují ideální prostředí pro množení mikroba, který má rád teplé, vlhké a provzdušněné podmínky. HIV se svou dlouhou, infekční, ale nezjevnou inkubační dobou není samospasitelný a nyní se vymyká kontrole. Začal také jako zoonóza z primátů, ale zdokonalil se v přenosu sexuální aktivitou a injekčním užíváním drog, stejně jako z matky na dítě.

Výskyt tolika nových nemocí v posledních 25 letech ukazuje, jak krátkozraké bylo prohlášení amerického generálního chirurga krátce po vymýcení neštovic v roce 1977, že infekční nemoci byly překonány. Navíc staré nemoci mají ve zvyku se vracet, jak je vidět na příkladu multirezistentních bakterií, opětovného výskytu tuberkulózy a návratu tyfu ve válečných oblastech, například v Bosně. Girolamo Fracastoro ve svém pojednání o syfilidě De Contagione z roku 1546, napsaném více než 300 let před zárodečnou teorií nemocí, prorokoval: „V průběhu času přijdou ještě další nové a neobvyklé nemoci. A tato nemoc pomine, ale později se znovu zrodí a uvidí ji naši potomci.“

O dnešní sbírce lidských infekčních nemocí můžeme uvažovat celkem třemi způsoby, které jsou pro viry uvedeny v tabulce 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Máme „rodinné dědictví“, které se spolu s lidským hostitelem vyvíjelo od doby, kdy jsme se oddělili od opic a dříve. Ty jsou reprezentovány především perzistentními infekcemi, které se často přenášejí vertikálně, a bývají vážně patogenní pouze tehdy, když je zdraví hostitele již narušeno. Pak existují dočasné exponáty neboli zoonózy, u nichž je člověk mrtvým hostitelem. Některé z těchto infekcí však startují a stávají se novými akvizicemi, které jsou přizpůsobeny k udržení v lidském rezervoáru. Neštovice a spalničky jsou pravděpodobně staré méně než 13 000 let a cholera se poprvé objevila až v roce 1817. Pandemie chřipky v letech 1918-1919 začala jako nová zoonóza od ptáků, podobně jako chřipka H5N1 v Hongkongu v roce 1996. Jsme tedy novodobým druhem, pokud jde o infekční onemocnění. Vznik

AIDS následovaného vCJD nás upozornil na riziko nových zoonóz, což nám umožňuje dívat se dopředu kriticky na technologie, jako je xenotransplantace (Weiss, 2000). Není jasné, co zabrání dočasným exponátům přizpůsobit se dalšímu přenosu; v dnešní globální vesnici by se příští epidemie eboly mohla snadno vydat cestou pandemie chřipky nebo HIV/AIDS (Garrett, 1995). Těžký akutní respirační syndrom (SARS) v době, kdy píši tento článek, prolétá světem.

V roce 1836 na palubě lodi Beagle Charles Darwin poznamenal, že „kam Evropan vkročil, tam smrt zřejmě pronásleduje domorodce“. Stejně jako mohou zoonózy napadnout zcela naivní lidskou populaci, mohou být infekce exportovány z endemické oblasti do oblasti dosud neexponované. Cortez by nedokázal dobýt Aztéky bez pomocné ruky neštovic a spalniček, které zdecimovaly původní americké obyvatelstvo (McNeill, 1976), a tím podpořily obchod s otroky jako prostředek k zajištění pracovních sil pro nové plantáže. Otevření obchodních cest se podílelo na šíření mnoha infekcí. Středoasijská hedvábná stezka přinesla v roce 1347 do Evropy mor (Zeigler, 1970); Španělé dopravili do Ameriky spalničky, neštovice, malárii a žlutou zimnici; kapitáni Cook a Vancouver přivezli kalamitně spalničky do několika populací polynéských ostrovů; a kamionové cesty ze Zairu přes Tanzanii a Ugandu do Keni na počátku 80. let 20. století způsobily totéž, co HIV/AIDS (Serwadda a kol..),

AIDS byla poprvé uznána jako nemoc v květnu 1981 a příčinný virus HIV byl poprvé izolován o pouhé dva roky později (Barrésinoussi et al., 1983). Seroepidemiologické průzkumy v roce 1984 ukázaly, že přibližně 20 % homosexuálních mužů navštěvujících kliniky a 34 % hemofiliků již bylo HIV pozitivních. „Slimova“ nemoc v Ugandě a agresivní Kaposiho sarkom v Zambii byly shledány jako projevy AIDS, neboť 10 % mladých dospělých v subsaharské Africe již bylo HIV pozitivních (Serwadda et al., 1985). Začalo být jasné, že AIDS není pouhou kuriozitou mezi homosexuálními muži v rozvinutých zemích, ale že se stane celosvětovým problémem.

Dnes víme, že existují dva typy viru HIV, HIV-1 a HIV-2, které se do člověka dostaly ze zcela odlišných druhů primátů (Hahn et al., 2000). Virus HIV-1 je úzce příbuzný viru SIVcpz šimpanzů. Fylogeneticky je rozdělen do tří skupin – M, N a O, které se od sebe liší genetickou sekvencí stejně jako SIVcpz, což naznačuje, že každá skupina představuje samostatný přenos ze šimpanze na člověka. Naproti tomu virus HIV-2 se podobá viru SIVsm opice mangabeje saďovitého, přičemž existuje nejméně šest samostatných přenosů tohoto viru na člověka. Zatímco skupiny HIV-1 N a O zůstávají lokalizovány v Gabonu a Kamerunu, poblíž svých bývalých rezervoárových druhů, a HIV-2 se vyskytuje hlavně v západní Africe (s určitým rozšířením do Evropy a Indie), skupina HIV-1 M dala vzniknout celosvětové pandemii, přičemž se rozdělila do různých kladů nebo subtypů, známých jako A-K. Zatím není jasné, co způsobilo, že HIV-1 M je vhodnější pro pandemické šíření. Kromě toho se v oblastech, kde cirkuluje více než jedna skupina nebo podtyp, stále častěji objevují rekombinantní formy HIV-1. Rekombinanty HIV-1/HIV-2 zatím nebyly zaznamenány, ale nyní, kdy jsou v západní Africe rozšířeny oba typy, by se mohly objevit nové hybridní viry.

Přijde mi zvláštní, že v nedávné historii došlo k tolika přenosům lentivirových virů z primátů na člověka. Jediný, u něhož máme poměrně přesný čas počátku, je pandemický kmen HIV-1 skupiny M. První známý pozitivní lidský vzorek pochází z roku 1959 z Kinshasy v Zairu, ale z podrobných fylogenetických studií dochovaných kmenů lze odhadnout datum skoku druhu na rok 1931 ± 12 let (Korber et al., 2000). Rozšířené používání nesterilního injekčního náčiní v Africe v druhé polovině dvacátého století mohlo pomoci HIV-1 vytvořit rezervoár dříve, než se stal běžným jeho sexuální přenos (Drucker et al., 2001). Z místa vzniku přibližně před 70 lety tak HIV-1 M v současnosti infikuje 42 milionů lidí, nepočítaje v to 25 milionů lidí, kteří již na AIDS zemřeli (tabulka 1). HIV se rychle šíří ve východní Evropě a Asii, kde by jeho výskyt mohl během deseti let předstihnout výskyt v Africe.

K tomu, aby bylo možné AIDS kontrolovat, je třeba snížit výskyt přenosu HIV. Ačkoli je módní vinit z nemocí chudobu, byla to spíše vakcína než zmírnění chudoby, která vymýtila neštovice. Naším nejdůležitějším úkolem v oblasti AIDS je proto vyvinout bezpečnou, ale účinnou vakcínu. Byly vyvinuty různé imunogeny, od celých usmrcených virových částic po rekombinantní virové proteiny, vedle DNA vakcín a vektorů exprimujících HIV proteiny. Základní očkování jedním z nich, například DNA HIV, a posílení jiným, například rekombinantní vakcínou obsahující stejné DNA konstrukty, je jedním ze slibných přístupů (McMichael & Rowland-Jones, 2001), ale zatím existuje jen málo důkazů, že některý z imunogenů poskytne trvalou ochranu proti heterologním přírodním kmenům HIV. Zatímco někteří komentátoři považují problém vakcíny proti HIV/AIDS především za globální nedostatek vůle a koordinace (Cohen, 2001), já jej vidím spíše jako vědeckou patovou situaci. Cituji Samuela Becketta: „Už jste to někdy zkusili. Nikdy se to nepodařilo. Na tom nezáleží. Zkuste to znovu. Znovu neúspěch. Zkuste to lépe.“ Jedním z problémů, kterým čelí vývoj vakcíny, je extrémní genetická a antigenní variabilita viru HIV-1. Chřipku považujeme za vysoce variabilní virus, avšak populace HIV přítomná u jednoho jedince šest let po infekci může být stejně velká jako globální variabilita chřipkové epidemie (obr. 1). Nejlepší vakcínou proti SIV je živá oslabená vakcína, která poskytuje širokou ochranu (Shibata et al., 1997), i když není vhodná pro použití u lidí. I částečně účinná vakcína, která by zabránila například 50 % infekcí nebo expozic, by byla cenná pro zpomalení pandemie.

Škála variability HIV. Sekvenční divergence obalových glykoproteinů HIV (gp120 V2-C5) ve srovnání s divergencí chřipky A H3 (HA1). Délka paprsků označuje stupeň divergence, přičemž je znázorněna stupnice. Variabilita HIV u jedné osoby šest let po infekci (devět analyzovaných genomů) je podobná variabilitě celosvětové chřipky A (96 genomů) za jeden rok. Největší variabilita je v Demokratické republice Kongo, kde se HIV poprvé vyvinul a diverzifikoval do podtypů A-K (s výjimkou podtypu B, který je rozšířen na západě, a E, který je rozšířen v Thajsku). CRF01, cirkulující rekombinantní forma. (Převzato z Korber et al., 2001.)

Přestože se nepodařilo vytvořit účinnou vakcínu proti HIV, bylo v prevenci AIDS dosaženo mnoha úspěchů. Na počátku epidemie AIDS, ještě před identifikací viru HIV, epidemiologové již věděli, že původce se přenáší sexuální a parenterální cestou, a kliničtí imunologové charakterizovali tento syndrom jako syndrom vyplývající ze specifického úbytku pomocných T-lymfocytů, CD4-pozitivních. Během dvou let po objevení HIV-1 byly laboratorními pokusy vyvinuty robustní, masově vyráběné soupravy, které umožňovaly sérologický screening všech krevních odběrů ve vyspělých zemích na přítomnost HIV specifických protilátek. Tento úspěch, díky němuž se krev a krevní produkty staly opět bezpečnými, je vynikajícím příkladem rychlého translačního výzkumu ve prospěch veřejného zdraví.

Dalším skutečným úspěchem, kterého bylo dosaženo racionálním návrhem léků na základě známé molekulární biologie virového replikačního cyklu, je vývoj terapeutik pro kontrolu nálože HIV a progrese do AIDS. Současná klinicky používaná léčiva se zaměřují na dva enzymy specifické pro virus (Richman, 2001): reverzní transkriptázu (RT), která je aktivní v časné fázi infekce, a proteázu, která je nezbytná pro zrání potomků virových částic. Životní cyklus HIV nabízí možnosti blokování dalších kroků replikace (obr. 2). Mezi nové léky, které vstupují do fáze I/II klinických zkoušek, patří léky cílené na transmembránový glykoprotein gp41, které blokují splynutí virového obalu s buněčnou membránou, a inhibitory integrázy, které zabraňují vložení proviru do chromozomální DNA nově infikované buňky. V osmdesátých letech 20. století však bylo na základě prvních pokusů s terminátorem řetězce RT, azidothymidinem (zidovudinem), zřejmé, že HIV si rychle vytváří rezistenci na léky prostřednictvím mutací a většina infekcí se brzy stane rezistentní vůči léčbě. Kombinovaná léčba třemi nebo čtyřmi léky zaměřenými na RT a virovou proteázu se ukázala jako účinná při dlouhodobém snižování virové nálože. Vysoce aktivní antiretrovirová terapie (HAART) má pozoruhodný účinek na snížení úmrtnosti na AIDS, ale pouze u těch, kteří mají to štěstí, že mají přístup k lékům (obr. 3); a dokonce ani trvalá HAART nestačí k odstranění HIV a „vyléčení“ nakažené osoby. Během několika týdnů po ukončení HAART se virová nálož vrátí na předchozí úroveň. Léčba proto bude pravděpodobně vyžadovat celoživotní užívání, což je dobrá zpráva pro farmaceutické společnosti, ale ne pro pacienty nebo pro ekonomiku poskytování zdravotní péče. Zatím není známo, zda se u těch, kteří dobře reagují na HAART, nakonec nevyvine vícenásobná rezistence vůči lékům; pravděpodobně jsme získali spíše časové okno než neomezeně úspěšný způsob tlumení nemoci.

Replikační cyklus viru HIV. (Reprodukováno se svolením Weisse, 2001a.)

Komu zvoní hrana. (A) Roční počet úmrtí na AIDS v subsaharské Africe (640 milionů obyvatel) ve srovnání s USA (273 milionů obyvatel). (B) Podrobnější údaje o úmrtích v USA, které ukazují pět hlavních příčin úmrtí u mužů a žen ve věku 25-44 let. V průběhu deseti let se AIDS stal hlavní příčinou úmrtí v této obecně zdravé věkové skupině. Prudký pokles úmrtnosti následoval po zavedení vysoce aktivní antiretrovirové terapie, ačkoli prevalence infekce HIV se nesnížila. (Údaje získané od UNAIDS a amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí.)

Změna lidského chování za účelem snížení míry přenosu se zdá být stejně náročná jako vývoj vakcíny. Svou roli může sehrát zdravotní výchova, jak je vidět v Ugandě, kde se podporuje menší počet sexuálních partnerů a používání kondomů. Střediska pro výměnu čistých jehel pro injekční uživatele drog byla

jako první v Nizozemsku. Prevence přenosu z matky na dítě pomocí nenukleosidových inhibitorů RT může snížit vertikální přenos o více než 50 %.

Vzhledem k obrovskému sociálnímu a ekonomickému dopadu AIDS není překvapivé, že stále bují mýty vedoucí k popírání nebo obviňování HIV/AIDS, od božího trestu až po konspirační teorie. Některé internetové stránky tvrdí, že virus HIV neexistuje, a pokud ano, je neškodným pasažérem v lidském těle. Když lidé ve vládě zastávají takové myšlenky a nechají se strhnout představou, že antiretrovirální léky přinášejí více škody než užitku, trpí tím jejich lidé. To podtrhuje význam Durbanské deklarace (2000), která znovu potvrdila příčinnou souvislost mezi HIV a AIDS. Vinu za rozpoutání AIDS nesou USA, od záměrného vypuštění viru jako rekombinantního viru až po nevědomou kontaminaci živé oslabené vakcíny proti dětské obrně při pokusech v Africe koncem 50. let. Tato snaha připsat na vrub nějakého lidského činitele to, co je přírodní katastrofou, připomíná vyvražďování Židů v Porýní v roce 1348 tváří v tvář moru (Zeigler, 1970; Watts, 1997) a mýty ze šestnáctého století o syfilidě, tehdy nové nemoci. Jiné mýty se upínají k naději, například v některých částech jižní Afriky rozšířený názor mužů, že sex s pannou je očistí od HIV, což vede ke stále častějšímu znásilňování dětí.

HIV vyvolává imunodeficit, chřadnutí a demenci a většina úmrtí na AIDS je důsledkem oportunních infekcí, které jsou sekundárním důsledkem imunokompromitovaného stavu. Přední místo mezi nimi zaujímá tuberkulóza. Zatímco HIV se u pacienta s AIDS může přenášet pouze sexuálně nebo parenterálně, jeho vysoká nálož tuberkulózy představuje nebezpečí pro všechny blízké kontakty a je také živnou půdou pro vznik kmenů rezistentních na léky. Podobně je základní příčinou rakoviny, kterou trpí pacienti s AIDS, přetrvávající virová infekce, která u imunokompetentních jedinců obvykle vyvolává mírnější onemocnění. Kaposiho sarkom a mnoho B-buněčných nehodgkinských lymfomů je způsobeno γ-herpesviry, zatímco rakovina děložního čípku a konečníku je způsobena lidským papilomavirem typu 16 a 18 a příbuznými kmeny (Boshoff & Weiss, 2002). Výskyt těchto „oportunních novotvarů“ je výrazně zvýšen u pacientů s AIDS (obr. 4).

Rakoviny spojené s AIDS. Standardizované míry výskytu čtyř typů rakoviny v letech 1973-1990 u mužů ve věku 25-44 let, kteří se nikdy neoženili. V této otevřené populační kohortě 83 000 mužů byla v roce 1977 odhadnuta 2 % HIV pozitivních mužů a v roce 1985 jejich podíl vzrostl na 24 %. Pozoruhodný je nárůst virových nádorů, zatímco výskyt kolorektálního karcinomu zůstal stabilní. Relativní rizika výskytu rakoviny v roce 1990 ve srovnání s celkovou věkově odpovídající mužskou populací USA jsou přibližně 600:1 pro Kaposiho sarkom (KS), 37 pro nehodgkinský lymfom (NHL), 1,0 pro kolorektální karcinom a 9,9 pro anální karcinom. Kaposiho sarkom je nyní nejčastější malignitou pozorovanou v subsaharské Africe, kde je míra infekce herpesvirem Kaposiho sarkomu přibližně 44 % na rozdíl od 2,3 % v USA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

Pandemie HIV je stále v počáteční fázi své globální zátěže. Tváří v tvář explozi HIV mezi venkovskými dárci a příjemci krve přijala Čína opatření k omezení nesterilních odběrů, ale přenos HIV v jižní a jihovýchodní Asii, zejména prostřednictvím prostitutek, zůstává vážnou hrozbou pro veřejné zdraví. V městské chudině brazilských favel a chudinských čtvrtí v Africe a Indii nachází HIV úrodnou půdu. Nedostatečné poskytování nebo špatné dodržování antiretrovirových léků je spolehlivým receptem na vznik rezistence vůči více lékům. O budoucím dopadu HIV/AIDS lze spekulovat v různých modelech. Změní se společnost směrem k puritánštějšímu pohledu, nebo bude kapela hrát dál (Shilts, 1987) v tisícileté apokalyptické horečce? Zmaří obrovské množství lidí s oslabenou imunitou zdravotnické programy, jako jsou kampaně na vymýcení spalniček a dětské obrny, protože HIV pozitivní jedinci se stanou trvalými šiřiteli jinak akutních infekcí? Vyvinou se sporadické oportunní infekce, o nichž se dříve nevědělo, že se přenášejí z člověka na člověka, v nové patogeny? Asi deset volně žijících druhů mykobakterií, jako je M. avium intracellulare, M. fortuitum nebo M. kansasii, příležitostně kolonizuje pacienty s AIDS. Mohl by se některý z nich objevit jako nová metla lidí podobně jako M. tuberculosis tím, že by využíval tuto nebývale početnou imunokompromitovanou populaci k parazitování (Weiss, 2001a)?

.