Amy Dunn, MD: Pokud existuje skupina, která je ohrožena infekčními komplikacemi, je to právě populace pacientů s hemofilií. V 80. a 90. letech minulého století byla populace pacientů s hemofilií těžce zasažena přenosem infekčních agens, jako je HIV a hepatitida, prostřednictvím plazmy. Je snadné pochopit, proč se lidé začali mít před plazmatickými koncentráty na pozoru. Jak jsme si mohli být jisti, že vědci vyrábějí koncentrát bezpečný před infekčními agens, když infekční agens nebyla nikdy ani popsána?

Z mnoha argumentů ve prospěch rekombinantních faktorových přípravků pro hemofilii je domnělý přínos pro bezpečnost tím prvním, který většině lidí vytane na mysli. Výroba byť jen jedné lahvičky koncentrátu plazmy pro někoho s hemofilií vyžaduje tisíce dárců krve. Pokud pacient běžně užívá plazmatické koncentráty, je v průběhu měsíců, let a možná i celého života vystaven kontaktu s tisíci dárci krve. Rekombinantní produkty zabraňují expozici infekčním agens.

Guy Young, MD: Epidemie HIV byla pro komunitu hemofiliků strašnou katastrofou, ale díky zdokonaleným metodám virové inaktivace a screeningu je přenos HIV nebo hepatitidy prostřednictvím transfuze plazmy nepravděpodobný.

Dr. Dunn: To je pravda, ale myslím, že právě nová infekční agens, o kterých zatím nevíme, lidi znepokojují. Opět si nemůžeme být jisti, že plazmatické produkty budou bezpečné před každým infekčním agens. Když máte co do činění s komunitou s takovou historií, jakou má hemofilická populace – která přišla o celou generaci pacientů – je to senzibilizovaná skupina.

Jako pediatr se často setkávám s dětmi mužů, kteří zemřeli na tyto infekční komplikace. Myšlenka na léčbu dítěte plazmatickým koncentrátem je pro rodiče příliš velkou zátěží. Dodnes také nevíme, zda bezpečnostní opatření používaná při odběru a zpracování plazmy vyloučí původce, jako jsou priony.

Dr. Youngová: Když léčím pacienty s nově diagnostikovanou hemofilií, kteří mohou mít obavy z infekčního rizika, říkám jim: „V dnešní době jsou produkty z plazmy naprosto bezpečné. Od přenosu viru HIV uplynulo již více než 30 let a od přenosu hepatitidy prostřednictvím produktů z plazmy s obsahem FVIII již více než 20 let. „1 Myslím, že dnes většina lidí, kteří mají děti, jež by mohly zdědit hemofilii, buď nemá rodinnou anamnézu, nebo neví o žádném členu rodiny, který by byl postižen přenosem viru prostřednictvím plazmy.

Dalším bodem, na který upozorňuji při vysvětlování plazmatických přípravků novým pacientům, je to, že plazmatické přípravky by mohly snížit riziko vzniku inhibitorů – mimořádně závažné komplikace hemofilie.

Populace pacientů, kterým bych doporučil plazmatické přípravky, jsou ti, které nazýváme PUP neboli „dříve neléčení pacienti“. Toto doporučení vychází z údajů studie Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers neboli SIPPET, která byla prezentována jako plenární abstrakt na výročním zasedání Americké hematologické společnosti v roce 2015 a později publikována v časopise The New England Journal of Medicine.2,3 V rámci studie SIPPET jsme zjišťovali, zda vznik inhibitorů souvisí s typem koncentrátu používaného k substituční faktorové terapii. Z 251 zařazených PUP s hemofilií A jich 125 dostávalo FVIII pocházející z plazmy obsahující von Willebrandův faktor (vWF) a 126 dostávalo rekombinantní FVIII bez vWF.

Zjistili jsme, že u PUP léčených přípravky pocházejícími z plazmy byla přibližně o 50 % nižší míra rozvoje inhibitorů ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni rekombinantními faktory.3 Na základě těchto údajů si myslím, že cílovou populací pro přípravky odvozené z plazmy by měli být dětští PUP, protože chceme udělat vše, co je v našich silách, abychom omezili nebo zabránili vzniku inhibitorů u pacientů s hemofilií.

Dr. Dunn: Léčba pacientů přípravky odvozenými z plazmy však vyžaduje mnohem větší objemy přípravků pro infuzi ve srovnání s rekombinantními přípravky, které vyžadují pouze několik mililitrů koncentrátu. Pokud tedy léčím dětské pacienty, kteří mají drobné cévy, produkty z plazmy, možná budu muset použít zařízení pro centrální žilní přístup, aby bylo možné dodat větší objemy potřebné plazmy. Implantace zařízení pro centrální žilní přístup však znamená rozsáhlou operaci, která přináší rizika spojená s anestezií, infekcí a samotným zařízením. Pokud se někdy budu moci vyhnout chirurgickým zákrokům u pacientů s hemofilií, určitě to chci udělat. U dětských pacientů mohu snadněji infundovat menší objem rekombinantních přípravků periferními žilami.

Dr. Young: Dalším případem, kdy bych dal přednost přípravkům získaným z plazmy, jsou pacienti, u kterých se již vyvinuly inhibitory. Plazmatické koncentráty používáme také při léčbě indukcí imunitní tolerance, kdy podáváme opakované dávky FVIII ve snaze vymýtit inhibitory.

Dr. Dunn: Musíme se obávat vysokých koncentrací vWF přítomných v některých plazmatických produktech. Vzhledem k tomu, že von Willebrandův protein se u pacientů, kteří dostávají tyto přípravky, v průběhu času hromadí, může u pacientů s poruchami krvácení dojít ke zvýšenému riziku trombózy – zejména pokud jsou tyto přípravky používány ve vysokých dávkách nebo před chirurgickými zákroky.

Riziko trombózy je také obzvláště vysoké u dětských pacientů, protože děti mají menší objem krve než dospělí. Na druhém konci spektra jsou starší pacienti s hemofilií, kteří mohou mít kardiovaskulární onemocnění, kteří již mají zvýšené riziko trombózy; toto riziko bude ještě vyšší, pokud jsou pacienti léčeni plazmatickými koncentráty FVIII, které mají vyšší hladiny vWF.

Velkým problémem studie SIPPET je stále to, že koncentráty získané z plazmy neodstranily inhibitory u pacientů, kteří dostávali plazmatické koncentráty. U těchto pacientů se stále vyvíjely inhibitory, takže je zřejmé, že existuje něco, čemu v souvislosti s vývojem inhibitorů nerozumíme.

Dr. Young: SIPPET byla randomizovaná, kontrolovaná studie a poskytla docela dobrý důkaz, že FVIII získaný z plazmy snižuje riziko vzniku inhibitorů. Bez přesvědčivých důkazů o opaku mohou hematologové tvrdit, že použití FVIII odvozeného z plazmy s vWF může být při eliminaci inhibitorů účinnější než rekombinantní produkty.

Existují také publikované série případů, které naznačují, že úspěšnost léčby imunitní tolerancí je vyšší než u rekombinantního FVIII, ale opět to nebylo studováno v přímém srovnání. Provádění těchto typů studií je obtížné, protože inhibitory jsou vzácné: v USA se ročně vyvinou inhibitory pouze u 400 PUP a pouze u 30 % celé populace pacientů s hemofilií se vyvinou inhibitory. Hodnocení léčby jak u PUP, tak u pacientů s inhibitory je neuvěřitelně náročné.

Dr. Dunn: Ve skutečnosti potřebujeme zjistit, proč se inhibitory vůbec vyvíjejí. Pak bychom mohli rozhodnout, zda existuje něco v koncentrátech faktorů získaných z plazmy, co má ochranný účinek proti rozvoji inhibitorů. Nedostatek znalostí o této komplikaci je jednou z mých největších obav. Pokud nerozumíme mechanismu vzniku inhibitorů ani tomu, kdo je jimi ohrožen, jak můžeme pro daného pacienta zvolit nejlepší způsob léčby?“

Hemofilie není jediné onemocnění: Je to jedno z nejrozmanitějších genetických onemocnění. Inhibiční diskordance mezi jednovaječnými dvojčaty je dobře zdokumentována a naznačuje, že genetická mutace sama o sobě nepředpovídá riziko vzniku inhibitoru. Jde o víc než jen o genetickou výbavu pacienta. Poznatky o vývoji inhibitorů nám pomohou pochopit, kdo je a kdo není inhibitory ohrožen.

Jinou otázkou, na kterou zatím neumíme odpovědět, je samozřejmě to, jak tyto otázky ovlivní novější léky na hemofilii. Po nedávném schválení emicizumabu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv se svět péče o hemofiliky může dramaticky změnit. Možná se tím celá debata o plazmě versus rekombinant stane bezpředmětnou; možná budeme moci začít podávat emicizumab pacientům, kteří jsou mladí a nemají krvácivé komplikace. V budoucnu se může stát, že naprostá většina pacientů s hemofilií nebude nikdy vystavena koncentrátům FVIII.

Dr. Young: Souhlasím s tím a předpovídám, že v příštích letech budeme svědky pomalého odchodu faktorové substituční terapie s přechodem na subkutánní léčbu. Tato léčba se podává mnohem snadněji než přípravky pro substituci faktorů – bez ohledu na typ koncentrátu. Pokud budeme moci podávat subkutánní terapii, která bude vyžadovat méně časté dávkování, pacienti budou chtít tuto možnost – a rodiny ji budou chtít pro své děti.

Jsme takříkajíc svědky začátku konce. Faktorová substituční terapie nezmizí příští rok, ale myslím si, že v průběhu příštích pěti až deseti let by ji mohly nahradit subkutánní terapie a genové terapie.

1. Franchini M. Plazmatické versus rekombinantní koncentráty faktoru VIII pro léčbu hemofilie A: rekombinantní je lepší. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Zdroj náhrady faktoru VIII (PLASMATICKÝ NEBO REKOMBINANTNÍ) a výskyt inhibičních protilátek u dříve neléčených pacientů s těžkou hemofilií A: multicentrická randomizovaná studie Sippet. Abstrakt č. 5. Prezentováno na výročním zasedání ASH 2015; 6. prosince 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.