2.8 Fenotypová variabilita FEO, PDB2, ESH, PEBD a JPD2

Proč je FEO(Am)16 mírnější než FEO(Ger)17,18 a FEO(NI),20-25 navzdory identické duplikaci v TNFRSF11A3 kódující RANK, zůstává nejasné. Možná, že větší vystavení slunečnímu záření, hladina vitaminu D nebo příjem vápníku ve stravě snižují závažnost FEO(Am). Mohlo by se také jednat o různou stomatologickou péči nebo farmakologické zásahy. U FEO(Am) nebyl pozorován významný vliv pohlaví nebo podmíněnost levo-pravé dominance, kde se osteolýza objevuje.16 Nicméně trauma, ilustrované ortodoncií, která aktivuje OC k odstranění kosti, aby se zuby mohly pohybovat, možná podněcuje osteolytické/expanzivní onemocnění (viz dále).

U PDB je mikroprostředí kostní dřeně obzvláště osteoklastogenní.46 Jako patogenetický faktor byla zkoumána infekce paramyxovirem (kapitola 25).9,46 OC u FEO(NI) skutečně obsahují jaderné inkluze považované za podobné PDB. Jaderné inkluze podobné PDB však byly identifikovány pouze v 1 z 12 OC v lytické lézi studované u jednoho pacienta s FEO(Am).16 U dalších dvou pacientů s FEO(Am) studovaných pomocí elektronové mikroskopie nebyly zjištěny žádné OC inkluze. Rozdíl v závažnosti mezi FEO(Am)16 a FEO(NI) nebo FEO(Ger) možná souvisí s prodělanými virovými infekcemi. Jaderné inkluze nebyly hledány u PDB2, ESH, PEBD ani JPD2. Nicméně FEO ilustruje, jak mohou být fokální změny skeletu hlavním nálezem u mendelovského metabolického onemocnění kostí.

Špatná reparace bez osteosklerózy nebo hyperostózy během osteolytické expanze celé dlouhé kosti u FEO ve srovnání s PDB není objasněna. Ačkoli u FEO nejsou všechny kosti postiženy stejně, rozsáhlé pletence naznačují, že mutace RANK nějakým způsobem ohrožuje OB i OC. Jakmile osteolýza u FEO proběhne, rozšířená kost se naplní tukem, možná proto, že prekurzorové mezenchymální kmenové buňky se diferencují na adipocyty, nikoli na OB.16 Je pochopitelné, že pokročilé léze proto nereagují na antiresorpční léčbu.16

Anamnéza jedné pacientky s FEO(Am) naznačuje, že těhotenství (doba, kdy se zrychluje obrat skeletu) může osteolytické onemocnění zhoršit.16 Navíc se u matky s ESH vyskytla hyperkalcemie během laktace.41 V důsledku toho si zaslouží prozkoumat vliv antikoncepčních pilulek nebo hormonální terapie na skelet FEO.

Možná trauma částečně vysvětluje fokální charakter osteolytických lézí pozorovaných na hlavních dlouhých kostech a destrukci zubů u FEO a také rozšířené falangy u PDB2 a ESH. Skutečně se předpokládá, že trauma iniciuje osteolytické léze u klasické PDB.47,48 Několik jedinců s FEO(Am) uvedlo anamnézu, která této možnosti odpovídá.16 Je možné, že makroskopické nebo mikroskopické zlomeniny u FEO iniciují reparaci skeletu, která se v důsledku nadměrného počtu a působení OC změní. Osteolýza pak může nekontrolovaně postupovat, až dojde k postižení celé kosti, jako je tomu u PDB.9,47,48 Důkazy svědčící ve prospěch traumatu v patogenezi lýzy tvrdých tkání u FEO totiž zahrnují pozoruhodnou ztrátu zubů, k níž došlo u jednoho mladého muže s FEO(Am), který začal s ortodoncií v 11 letech.16 Pouze on ze svého příbuzenstva trpěl nápadnou ztrátou zubů. Ortodoncie posouvá zuby aktivací OC v alveolární kosti. Naproti tomu u FEO(NI) byly IER a destrukce zubů před lety běžné, a proto je nepravděpodobné, že by se daly vysvětlit ortodontickým traumatem. Několik jedinců navíc podstoupilo biopsii ilického hřebene pro FEO(Am) a osteolytické léze se u nich nevyvinuly.16 Přesto se zdá, že vyhýbat se traumatům a ortodoncii (pokud snad neexistuje farmakologická kontrola poruchy) je u FEO, PDB2, ESH, PEBD a JPD2 rozumné.

FEO se značně liší v „penetranci“ (expresi) od pacienta k pacientovi a od rodiny k rodině s mutací 84dup18. Z prvních popsaných rodů se FEO(Ger)17,18 a FEO(NI)20-27 projevovaly závažným polyostotickým osteolytickým/expanzivním onemocněním a někdy osteosarkomatózní degenerací. Naproti tomu u jedinců s FEO(Am) se vyvinulo pouze monoostotické onemocnění, zřídka se u nich vyskytly závažné dentální problémy a nebyla u nich zaznamenána žádná kostní malignita.16 Důležité je, že Hughes a spol.3 potvrdili analýzou haplotypů, že tyto první tři popsané druhy FEO nejsou příbuzné, což pomáhá vysvětlit, jak mohly existovat interfamiliární variace. Rozdíly mezi postiženými jedinci a rody navzdory identickým mutacím RANK by také pravděpodobně odrážely další genetické, epigenetické, environmentální atd. faktory. FEO(Sp) ukázala, že osteolytické/expanzivní kostní onemocnění může být u FEO neobvyklé, přičemž nejčastější komplikací je hluchota.30 Možná, že dostatek vápníku a vitaminu D u FEO(Am) a FEO(Sp) pomohl zadržet parathormon, aby dále nepodněcoval jakoukoli „vzpouru“ ze strany FEO OC.16 V roce 2011 van Hul49 shrnul některé genetické modifikátory monogenních kostních onemocnění, které nyní u FEO studujeme. Dosud zdokumentované duplikace způsobující konstitutivní aktivaci RANK by vedly k prodloužení signálního peptidu RANK o čtyři, pět, šest a devět aminokyselin. Pozoruhodné je, že tyto různé duplikace zřejmě způsobují různé dentózní fenotypy, které jsou v současnosti považovány za samostatné entity. PDB2 a ESH se od FEO částečně liší absencí fokálního osteolytického/expanzivního onemocnění velkých dlouhých kostí (to se u nich místo toho projevuje v malých tubulárních kostech prstů) a epizodickou hyperkalcemií.11,37,41 PDB2 se zase liší od ESH tím, že radiologický nález PDB2 v dospělosti připomíná klasickou polyostotickou PDB (ale s neobvyklou osteosklerózou v horní čelisti a rozšířenou dolní čelistí),37,38 zatímco ESH se vyznačuje generalizovanou poruchou skeletu s hyperostózou a osteosklerózou.11 PEBD způsobuje difuzně skořápkovité kosti.8 JPD2 se více podobá ESH a JPD.13 Proto jsou FEO, PDB2, ESH, PEBD a JPD2 v současnosti považovány za alelické (skutečně „exonické“) poruchy zisku funkce TNFRSF11A.

.