Nukleární faktor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) je klíčovým regulátorem buněčné antioxidační odpovědi. Již dlouho je známo, že fenolické antioxidanty chrání před chemickými karcinogeny, obvykle aktivací dráhy NRF2. Probíhají četné klinické studie aktivátorů NRF2 pro léčbu poruch od rakoviny po schizofrenii. Jeden z aktivátorů NRF2, dimethylfumarát, je schválen pro léčbu roztroušené sklerózy. Dlouhodobá aktivace NRF2 však způsobuje poškození tkání: V klinických studiích diabetu 2. typu aktivátory NRF2 zpočátku slibovaly ochranu ledvin, ale studie s delším trváním byly předčasně ukončeny kvůli zvýšené úmrtnosti, hypertenzi a albuminurii. Inhibitory NRF2 mohou hrát v klinické medicíně určitou roli.

Pro lepší pochopení úlohy NRF2 při rozvoji hypertenze a nefropatie u diabetu zkoumali Zhao et al. vztah mezi NRF2 a expresí genů systému renin-angiotenzin (RAS) v myších ledvinách. Hyperglykémie zvýšila expresi NRF2 v buňkách proximálních tubulů myších ledvin, čímž došlo k aktivaci RAS se zvýšenou expresí angiotenzinogenu a angiotenzin konvertujícího enzymu a sníženou expresí angiotenzin konvertujícího enzymu-2 a receptoru pro angiotenzin 1-7. V důsledku hyperglykémie došlo ke zvýšení exprese NRF2. Podle očekávání vedla aktivace RAS u diabetických myší k hypertenzi. Delece Nrf2 zvrátila vzorec exprese genů RAS, snížila krevní tlak a zmírnila rozvoj tubulointersticiální fibrózy u diabetických myší.

Transfekce buněk proximálního tubulu ledvin potkana malou interferující RNA (siRNA) Nrf2 snížila jadernou expresi NRF2 pouze v podmínkách hyperglykémie. Nrf2 siRNA rovněž zabránila aktivaci RAS na úrovni mRNA. Předléčení inhibitorem NRF2 trigonelinem zabránilo expresi RAS na úrovni mRNA stimulované hyperglykémií. Tento účinek trigonellinu byl zrušen aktivátorem NRF2 oltiprazem. Na modelu diabetické myši léčba trigonelinem snížila krevní tlak, zmírnila poškození ledvin a snížila expresi genů aktivujících RAS. Tyto účinky byly rovněž zvráceny oltiprazem. Lze shrnout, že aktivace NRF2 oxidačním stresem způsobeným hyperglykémií stimuluje intrarenální expresi genů RAS, což přispívá k rozvoji hypertenze a nefropatie. Modulace této dráhy by mohla být důležitá pro prevenci komplikací diabetu.