2. února 2017, autor: NCI Staff

Výsledky klinické studie naznačují, že cílený lék spojený s radioaktivním izotopem, který pomáhá ničit nádorové buňky, může být brzy novou možností léčby pro některé pacienty s pokročilými neuroendokrinními nádory (NET).

Pacienti ve studii fáze III měli nádory, které progredovaly navzdory léčbě standardními léky první linie. Ti, kteří byli léčeni novým lékem 177Lu-Dotatate, žili podstatně déle, aniž by jejich nádor progredoval, než pacienti, kteří dostávali vysoké dávky oktreotidu LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Zjištění také naznačují, že lék může zlepšit celkovou délku života pacientů. Je však třeba delšího sledování, aby bylo jasné, zda tomu tak skutečně je, uvedl hlavní výzkumník studie, doktor Jonathan Strosberg z Moffittova onkologického centra v Tampě na Floridě.

Výsledky byly zveřejněny 12. ledna v časopise New England Journal of Medicine (NEJM).

Účastníci studie měli pokročilé NET, které vznikly ve střední části gastrointestinálního traktu, tzv. midgut NET. Podle doktora Strosberga se u pacientů s NET středního střeva, kteří přestali reagovat na standardní léčbu, osvědčilo jen málo léčebných postupů.

Zejména vzhledem k omezeným vedlejším účinkům, které byly ve studii pozorovány, jsou výsledky studie „velmi povzbudivé“, pokračoval.

Na základě dřívějších údajů z této studie a menších studií prováděných především v Evropě je 177Lu-Dotat v současné době posuzován Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu pacientů s NET středního střeva a také s NET v několika dalších částech gastrointestinálního traktu.

Targeting and Killing NET Cells

NETy vznikají v neuroendokrinních buňkách, které se do značné míry podobají nervovým buňkám, ale chovají se jako endokrinní buňky neboli buňky produkující hormony. Neuroendokrinní buňky plní důležité fyziologické funkce v plicích a gastrointestinálním traktu.

Ačkoli bylo identifikováno nejméně 40 různých typů NET, včetně benigních forem, jsou tyto nádory poměrně vzácné. Jsou také nechvalně známé svým různorodým neboli heterogenním chováním, a to i mezi těmi, které se tvoří ve stejné anatomické lokalitě.

NETy, které se tvoří ve středním střevě – typicky definované jako oblast od střední části tenkého střeva (jejunum) po počáteční část tlustého střeva (vzestupný tračník) – jsou nejčastějšími nádorovými NET. Pacienti, u nichž se vyvinou metastazující NET středního střeva, mají špatnou prognózu, pouze přibližně polovina z nich přežívá 5 let nebo déle.

Většina současných léčebných postupů u NET využívá toho, že tyto nádory nadměrně exprimují receptory pro hormon zvaný somatostatin. Když se somatostatin na tyto receptory naváže, blokuje buňky v uvolňování nadměrného množství některých dalších hormonů, jako je serotonin a růstové hormony.

Mimo jiné mohou NET uvolňovat do krve velké množství hormonů, což způsobuje četné problémy, jako jsou průjmy a návaly – stav známý jako karcinoidový syndrom.

Somatostatin sám se v oběhu udrží jen několik hodin. Základem léčby NET se proto staly různé formulace neboli analogy somatostatinu, které mohou zůstat v oběhu životaschopné po delší dobu.

V současnosti schválená analoga somatostatinu FDA, jako je například oktreotid LAR, však primárně pouze stabilizují nádory a zpomalují jejich růst, nikoliv je zmenšují, vysvětlil Dr. Strosberg.

177Lu-Dotatate se od ostatních analogů somatostatinu používaných k léčbě NET liší důležitým způsobem: obsahuje radioaktivní izotop.

Složkou analogu somatostatinu v léku je oktreotát, který má silnější afinitu než ostatní analogy somatostatinu ke klíčovému receptoru na buňkách NET, uvedl Dr. Strosberg. Radioaktivní izotop, na který je navázán, je 177lutecium.

Dvousložková analoga somatostatinu nejsou novinkou. Testují se také jako zobrazovací látky k lokalizaci nádorů pomocí PET skenů a přinejmenším jedna z nich byla k tomuto účelu schválena úřadem FDA.

V případě 177Lu-Dotátu však radioaktivní izotop hraje terapeutickou roli: jakmile je lék dodán do nádorové tkáně, vysvětlil Dr. Strosberg, má mnohem výraznější účinek na zabíjení buněk neboli cytotoxický účinek než tradiční somatostatinová analoga.

Zlepšená odpověď nádoru, přežití

Studie náhodně přiřadila 229 pacientům s metastazujícím NET středního střeva, u kterých docházelo k progresi na analogu somatostatinu, buď 177Lu-Dotatate, nebo vysoké dávky oktreotidu LAR.

Pacienti, kteří dostávali 177Lu-Dotatate, dostávali také standardní dávku oktreotidu, která pomáhala kontrolovat symptomy. Vysoká dávka oktreotidu LAR není u této populace pacientů považována za standardní léčbu, poznamenal Dr. Strosberg. Protože se však v klinice často používá tímto způsobem, považovali jej řešitelé studie a regulační orgány za „rozumnou volbu“ pro použití v kontrolní skupině, vysvětlil.

Studii nazvanou NETTER-1 financoval výrobce léku, francouzská společnost Advanced Accelerator Applications, a probíhala především v nemocnicích ve Spojených státech a v Evropě.

Po 20 měsících od zahájení léčby nedošlo k progresi onemocnění přibližně u 65 % pacientů ve skupině 177Lu-Dotatate a pouze u 11 % v kontrolní skupině. Celkem u 18 % pacientů ve skupině 177Lu-Dotatate došlo k významnému zmenšení nádoru ve srovnání s pouhými 3 % ve skupině s oktreotidem LAR.

Historicky jsou odpovědi nádoru u těchto pacientů neobvyklé. Dvouciferná míra nádorové odpovědi pozorovaná v této studii „je tedy velmi vysoká“, řekl.“

U pacientů ve skupině s vysokými dávkami oktreotidu LAR bylo zaznamenáno téměř dvakrát více úmrtí než ve skupině se 177Lu-dotátem: 26 oproti 14 úmrtím. Dostupné údaje naznačují, že 177Lu-Dotatate „má pravděpodobně vliv na přežití“, řekl Dr. Strosberg. „Doufejme, že pro pacienty se to potvrdí v konečné analýze.“

Vzhledem k heterogenní povaze NET bylo důležité, aby studie fáze III této léčby probíhala striktně u pacientů s NET středního střeva, uvedl doktor Electron Kebebew,

„Výsledky studie jsou významné a poskytují novou alternativní léčbu“ pro pacienty s pokročilým onemocněním, řekl.

Doktor Kebebew však upozornil, že je zapotřebí více údajů, aby bylo možné lépe pochopit, kdo bude mít z léčby přípravkem 177Lu-Dotatate největší prospěch. Poznamenal, že do studie se mohli zapojit pacienti, u nichž došlo k progresi onemocnění do 3 let od zahájení léčby.

Zařazení pacientů s relativně dlouhým intervalem do progrese nádorového onemocnění mohlo zkreslit údaje o přežití bez progrese nebo celkovém přežití oproti tomu, co bylo pozorováno ve studiích testujících jiné terapie, uvedl dr. Kebebew.

Vedlejší účinky zatím omezené

Somatostatinová analoga spojená s radioaktivními izotopy mohou způsobit vážné problémy s ledvinami, ale přinejmenším ve studii NETTER-1 zatím nebyl tento problém prokázán.

Přestože se u více pacientů, kteří dostávali 177Lu-Dotát, vyskytly nežádoucí účinky, závažné toxické účinky byly omezené a zvládnutelné, vysvětlil Dr. Strosberg.

Dle Dr. Kebebewa bude důležité pacienty dlouhodobě sledovat, protože „jsme viděli, že u pacientů po léčbě těmito látkami postupně klesá funkce ledvin“.

Nejčastějším problémem spojeným s léčbou ve studii byla nevolnost a zvracení. Tyto problémy však obvykle nebyly způsobeny přípravkem 177Lu-Dotatate, ale spíše doprovodnou infuzí koktejlu přibližně 20 aminokyselin, které mají pomoci zabránit případnému poškození ledvin, uvedl Dr. Strosberg.

Mimo studii pacienti léčení v Evropě – kde byl přípravek 177Lu-Dotatate vyvinut a široce studován – obvykle dostávají infuze pouze dvou aminokyselin spolu s lékem a pociťují mnohem méně nevolnosti, pokračoval.

V červnu 2016 úřad FDA udělil prioritní posouzení žádosti o nový léčivý přípravek 177Lu-Dotatate předložené společností Advanced Accelerator Applications, což znamená, že urychlí proces posuzování.

Koncem loňského roku si však úřad vyžádal revizi způsobu prezentace údajů na podporu žádosti a další údaje o bezpečnosti léku a jeho účincích u různých podskupin pacientů, což jeho rozhodnutí o schválení léku oddálilo.