Periventrikulární (nebo subependymální) heterotopie (PH) je malformace korového vývoje způsobená tím, že shluky neuronů nemigrují z ventrikulární zóny do mozkové kůry, Výsledkem jsou ektopické uzlíky šedé hmoty přiléhající k postranním komorám. Etiologie PH je různorodá. Mutace v genu FLNA vázaném na chromozom X se vyskytují přibližně u 54 % pacientek s klasickou bilaterální PH.1 PH byla popsána také u pacientek se vzácnými mutacemi v autozomálních genech a u několika mikrodelečních syndromů.2 U PH vázané na chromozom X převažují ženy, protože u mužů je častá časná letalita. Ačkoli nejčastějším projevem X-vázané PH je fokální záchvatová porucha, byla popsána řada dalších neurologických projevů, včetně dyslexie, lehkého mentálního postižení (ID) a cévní mozkové příhody.3-5 Kromě vysoké frekvence poruch čtení byly u pacientů s PH při neuropsychologickém testování zjištěny také poruchy rychlosti zpracování a exekutivních funkcí.3

Občas se objevují zprávy o PH u pacientů s řadou neuropsychiatrických poruch, včetně schizofrenie, deprese, úzkosti a autismu.6-9 Zde uvádíme čtyři pacienty s neuropsychiatrickými projevy spojenými s PH, z nichž dva měli mutaci v genu FLNA. Dále uvádíme přehled literatury spojující PH s neuropsychiatrickým onemocněním. Naše zjištění naznačují, že PH predisponuje k široké škále neuropsychiatrických onemocnění a že tato asociace není specifická pro jedince s mutacemi v lokusu FLNA.

Pacientka č. 1

Tato 22letá žena trpěla mentálním postižením (ID), poruchou autistického spektra (PAS) a rychle se střídající poruchou nálady. Pacientka do 3 let věku nemluvila. Ve škole navštěvovala třídu pro děti se speciálními potřebami kvůli problémům s počítáním a čtením. V 9 letech měla podezření na záchvaty absence. Vyšetření magnetickou rezonancí mozku prokázalo rozsáhlou oboustrannou PH (obrázek 1 ). PH byla téměř souvislá v tělech a předních rozích obou postranních komor, uzlíky byly přítomny také v zadních a spánkových rozích oboustranně. V dospívání začaly výrazné problémy s chováním, které zahrnovaly výkyvy nálad, úzkost, impulzivitu, podrážděnost a konfrontační chování. Byla u ní diagnostikována lehká forma ID (IQ 61) a porucha autistického spektra. Střídala několik pobytových zařízení a často si vytvářela nepřiměřeně intenzivní vazby na zaměstnance. Měla problémy se sociálními interakcemi a špatně chápala sociální signály. Její chování se perimenstruálně zhoršovalo, docházelo u ní k paranoidním představám, akutním změnám nálad, poruchám spánku, nočním můrám, sebepoškozování a k násilí. Bylo vyzkoušeno několik sedativ, antipsychotik a antiepileptik, která však netolerovala. V 21 letech strávil pacient několik měsíců v psychiatrické léčebně, než byl přemístěn do specializovaného domova důchodců. Sekvenací jejího genu FLNA byla zjištěna nová missense mutace c.331C>G, která předpokládala záměnu konzervovaného zbytku v proteinu (p.Leu111Val). Testování rodičů odhalilo, že její matka byla mozaikovitě postižena stejnou mutací.

Pacient č. 2

Tato 15letá dívka se prezentovala problémy s úzkostí a ASD. Její raný vývoj řeči a motoriky byl normální. Od kojeneckého věku trpěla těžkou zácpou. Rektální sací biopsie byla normální. Během základního vzdělávání často odmítala školu a vyvinulo se u ní několik fobií. V 11 letech se její úzkost zhoršila; bála se udušení při jídle nebo spánku. Pacientka měla potíže se sdělováním emocí a neměla ráda změny ve své rutině. Ve 12 letech jí byla diagnostikována porucha autistického spektra a lehká dyspraxie; měla však nadprůměrné studijní schopnosti. Ve 14 letech se u ní objevily záchvaty paniky a komplexní parciální záchvaty. EEG neprokázalo žádnou epileptickou aktivitu, ale zjistilo zostřené křivky nad levou hemisférou. Magnetická rezonance mozku odhalila rozsáhlou oboustrannou PH (obrázek 1 ). PH byla téměř souvislá a zasahovala do předních, zadních a spánkových rohů obou postranních komor. Její úzkost a impulzivita se ke konci středoškolského studia zhoršily. Socializace s vrstevníky pro ni byla obtížná. Snadno se rozrušila a občas byla fyzicky agresivní vůči rodičům. Její úzkost se zhoršovala perimenstruálně. Vyjadřovala sebevražedné myšlenky, škrábala se a při frustraci mlátila hlavou o zeď. Pacientka byla léčena fluoxetinem, levetiracetamem a nízkými dávkami pikosulfátu sodného. Sekvenování FLNA prokázalo dříve pozorovanou de novo deleci 2 párů bází c.7612-3delCT, která předpokládala posun rámce a předčasné zkrácení proteinu (p.Leu2537Aspfs*16).

Pacientka č. 3

Tato 39letá žena se prezentovala s mentálním postižením (ID) a akutní epizodou psychózy. Pacientka měla pratetu z matčiny strany s epilepsií. Pacientce byl v dětství diagnostikován Duaneův syndrom. Její vývoj byl normální až do 5 let, kdy se u ní objevily generalizované tonicko-klonické záchvaty (GTCS). Následně měla problémy se soustředěním a byl jí diagnostikován lehký ID, ale zůstala v běžné škole. V 17 letech se u ní objevily fokální motorické záchvaty postihující pravou ruku. Vyšetření magnetickou rezonancí mozku odhalilo mnohočetné uzly PH oboustranně s prominujícími komorami (obr. 1 ). Uzlíky PH se nacházely především v tělech obou postranních komor, některé uzlíky byly patrné i v pravém zadním rohu. V dospělosti žila pacientka s rodiči, ale byla samostatná s minimálním vedením. Stěžovala si na migrény, byla úzkostná kvůli drobným problémům a měla špatné prostorově-orientační schopnosti. Ve věku 37 let se náhle uzavřela do sebe, stala se nesoustředěnou a velmi neklidnou. Byla neklidná, dezorientovaná, vyžadovala pomoc při oblékání a osobní hygieně a potřebovala vodit z místa na místo. Řeč pacientky se stala tichou, nesouvislou a vykazovala útěk myšlenek. Stěžovala si, že slyší hlasy. Pacientka byla zpočátku příliš roztěkaná na to, aby odpovídala na otázky týkající se její orientace v prostoru a čase. Její EEG bylo normální a opakované vyšetření magnetickou rezonancí mozku bylo beze změn. Sekvenční a dávková analýza FLNA byly normální. Pacientka byla léčena risperidonem a příznaky se pomalu zlepšovaly. Antipsychotická léčba byla ukončena 1 rok po začátku psychotické epizody.

Pacientka č. 4

Tato 22letá žena se prezentovala s mentálním postižením (ID) a depresí. Pacientka měla mladšího bratra s bipolární poruchou. Narodila se ve 23. týdnu a 4 dnech těhotenství a strávila 4 měsíce na novorozenecké jednotce intenzivní péče. V dětství jí byla diagnostikována lehká ID, dyslexie, dyspraxie a lehká pravostranná hemiparéza. Navštěvovala běžnou školu, ale měla problémy s pozorností, jemnou motorikou a čtením. Ve 13 letech se u ní objevily migrény, výkyvy nálad a nízké sebevědomí. V 15 letech se předávkovala analgetiky a byla jí diagnostikována deprese. V následujících letech se předávkovala ještě několikrát. V 16 letech se u pacientky začaly objevovat záchvaty bez reakce, u kterých bylo podezření na fokální záchvaty. Občas měla také generalizované tonicko-klonické záchvaty (GTCS). Vyšetření magnetickou rezonancí mozku v 18 letech odhalilo oboustrannou PH (obrázek 1 ). V tělech obou postranních komor byly patrné mnohočetné uzlíky PH. 24hodinové EEG prokázalo epizody zpomalení levé hemisféry naznačující mozkovou dysfunkci, ale žádnou epileptickou aktivitu. Byla léčena lamotriginem, pregabalinem a venlafaxinem. Ve 22 letech měla pacientka nadále špatnou náladu, výkyvy nálad a poruchy spánku. Objevily se u ní mírné psychotické rysy včetně iracionálních myšlenek, paranoie a zrakových a sluchových halucinací. Její karyotyp kromě sekvenování a analýzy dávkování FLNA neodhalil žádné abnormality.

Diskuse

Neuropsychiatrické onemocnění je nedostatečně rozpoznanou komplikací PH. Předchozí klinické zprávy o pacientech s PH se obvykle zaměřovaly na jiné neurologické důsledky, jako jsou záchvaty, dyslexie a intelektuální postižení. Naproti tomu jsme upozornili na závažný dopad behaviorálních a psychiatrických problémů na život některých jedinců s PH. Prohledali jsme literaturu a nalezli celkem 20 dalších pacientů s PH a řadou psychiatrických problémů, převážně popsaných jako jednotlivé případy (tabulka 1). Diagnózy zahrnovaly psychotické onemocnění,1,6,10-14 depresi,7,15,16 úzkost,8,17 problémy s chováním,18-21 poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD),22 a autismus.9 Ačkoli je toto spektrum poruch různorodé, tyto zprávy naznačují souvislost mezi PH a psychiatrickým onemocněním. Věk při nástupu psychiatrických příznaků se pohyboval od dětství do pozdního středního věku, přičemž u mnoha pacientů se projevily v adolescenci nebo rané dospělosti. Včetně našich čtyř pacientů mírně převažovaly ženy (9M:15F). Rozsah PH se pohyboval od jednotlivých uzlíků až po oboustranná přilehlá ložiska. Nejméně 11 pacientů mělo další MRI abnormality, včetně zvětšení komor, mozečkových abnormalit, schizencefalických rozštěpů a kortikálních dysplazií. Pacienti s významnými dalšími abnormalitami MRI měli tendenci mít větší intelektuální postižení.

Přes tyto kazuistiky chybí spolehlivé epidemiologické důkazy spojující PH a psychiatrické poruchy nebo poruchy chování. Jedna studie, která hodnotila snímky MRI mozku od 55 jedinců se schizofrenií a 75 kontrol, zaznamenala PH pouze u 1 pacienta a u žádné kontroly.23 Podobně studie snímků MRI mozku od 85 dětí s ADHD a 95 zdravých kontrol zaznamenala PH u 2 pacientů, ale u žádné kontroly.22 Je nadále možné, že PH je náhodný nález u pacientů s běžnými psychiatrickými nebo behaviorálními problémy. Mnoho z hlášených pacientů mělo ID (10/24) a/nebo anamnézu epilepsie (15/24, včetně těch s abnormálním EEG), což jsou rizikové faktory pro psychiatrická onemocnění.24,25 Proto je obtížné stanovit, zda je PH příčinná, nebo zda psychiatrické problémy byly jen nespecifickými komplikacemi ID a/nebo epilepsie. Přinejmenším u jednoho z dříve popsaných pacientů byla zřejmá časová souvislost mezi záchvaty a zhoršením jeho problémů s chováním.18

Kromě PH byly u pacientů s neuropsychiatrickým onemocněním popsány i další formy neuronální heterotopie. Subkortikální heterotopie šedé hmoty byla zjištěna u pacientů s psychózou26 a bipolární poruchou.27 Neuropatologická studie zjistila subkortikální, periventrikulární, hipokampální a cerebelární heterotopie u autistů, ale ne u věkově odpovídajících kontrol.9 Jemné cytoarchitektonické abnormality byly pozorovány také v entorhinální kůře28,29 a neokortikální bílé hmotě30-32 některých pacientů se schizofrenií. Tato zjištění jsou obzvláště zajímavá ve světle objevujících se asociací mezi geny zapojenými do neuronální migrace a fenotypy, jako je schizofrenie, autismus a dyslexie.33-35 Je možné, že někteří pacienti s PH mají další cytoarchitektonické abnormality pod rozlišovací schopností současné skenovací technologie. To ilustruje případ pacienta se syndromem delece 22q11.2 a PH, který měl při pitvě mnohočetné mikroskopické heterotopické uzlíky ve frontálních lalocích.13

Výsledky analýzy FLNA u našich čtyř pacientů s PH naznačují, že neuropsychiatrické onemocnění není specifické pro jedince s mutacemi v lokusu FLNA. Zarazily nás podobné rysy dvou pacientů s mutacemi FLNA popsané v této zprávě. Patřily k nim úzkost, špatná nálada, zhoršené sociální interakce, výbuchy násilí, sebepoškozování a perimenstruační zhoršení příznaků. Tyto společné rysy mohou být náhodné, ale vyvolávají zajímavou možnost, že nositelé mutace FLNA s PH mohou být k těmto problémům obzvláště náchylní. Naše čtyři případy však byly popsány retrospektivně, na základě přezkoumání jejich klinických záznamů. Proto je obtížné poskytnout konzistentní nebo komplexní psychiatrické vyšetření duševního stavu. Budoucí práci v této oblasti by prospěl prospektivní sběr dat a použití formálních diagnostických kritérií, aby se zjistilo, zda jsou u pacientů s PH důsledně diagnostikovány specifické psychiatrické poruchy. Pouze u dvou dříve hlášených pacientů s PH s neuropsychiatrickými problémy bylo provedeno testování FLNA: u jednoho s bilaterální, téměř souvislou PH a anamnézou deprese, jehož sekvenace byla negativní,15 a u druhého s klasickou bilaterální PH a epizodami deliria, u něhož byla potvrzena splice site-mutace.1 Etiologie PH nebyla ve většině případů uvedena.

Na závěr jsme upozornili na neuropsychiatrické onemocnění jako potenciální důsledek PH. Kliničtí lékaři musí být na pozoru před možností, že se u pacientů s PH objeví behaviorální a psychiatrické komplikace. Aspekty tohoto vztahu zůstávají nejisté, zejména prevalence psychiatrické morbidity u pacientů s PH a to, jak jsou behaviorální rysy ovlivněny základní genetickou příčinou PH. V budoucnu budou pro objasnění těchto otázek cenné prospektivní longitudinální studie pacientů s poruchami neuronální migrace, zahrnující systematické hodnocení jejich molekulární etiologie a strukturované psychologické hodnocení.

.