Incidence a demografie

Angiosarkom může vzniknout v kterékoli části těla, ale častěji v měkkých tkáních než v kostech. Zdá se, že vrchol výskytu je v 7. dekádě a muži jsou postiženi častěji než ženy. Oblast hlavy a krku je pravděpodobně nejčastějším místem diagnózy a nejčastějším místem vzniku angiosarkomu vyvolaného zářením je prs. Po rabdomyosarkomu je angiosarkom pravděpodobně druhým nejčastějším sarkomem vznikajícím ze zárodečných buněk.16

Patogeneze

Nejčastější příčinou vzniku angiosarkomu je zřejmě terapeutické ozařování, které bylo dobře známou příčinou vzniku jaterního angiosarkomu v době, kdy se používala kontrastní látka Thorotrast obsahující thorium.17 V současnosti je nejčastější anatomickou lokalitou postiženou angiosarkomem vyvolaným zářením prs.18

Angiosarkomy mohou vzniknout po expozici vinylchloridu, ačkoli zůstávají vzácnými nádory i v exponované populaci.19 Angiosarkomy jsou rovněž pozorovány po lymfedému z jakékoliv příčiny, ať už chirurgické, filární nebo vrozené, a definovány jako Stewartův-Trevesův syndrom.20

Patologické rysy

Angiosarkomy měkkých tkání jsou multinodulární hemoragické masy často se sekundární cystickou degenerací a nekrózou. Vykazují široké spektrum morfologických projevů, od oblastí s dobře vytvořenými, anastomozujícími cévami (obr. 3a) až po solidní pláty epiteloidních nebo vřetenitých buněk vysokého stupně bez jasné vazoformace (obr. 3b,c). V jednom nádoru může být přítomno více vzorů. Vazoformační oblasti se skládají z rozvětvených kanálků vystlaných atypickými endotelovými buňkami, které vytvářejí intraluminální pupeny a papily. Solidní oblasti bez vazoformací jsou tvořeny vřetenitými a epiteloidními buňkami vysokého stupně s hojnou amfofilní až lehce eozinofilní cytoplazmou, velkými vezikulárními jádry a prominujícími nukleoly. Nádory, ve kterých tyto epiteloidní buňky převažují, se klasifikují jako „epiteloidní angiosarkomy“. Kvůli morfologické a imunofenotypové podobnosti bývají zaměňovány s karcinomy.21, 22 Převážná většina angiosarkomů měkkých tkání jsou high-grade nádory s prudkou mitotickou aktivitou, koagulační nekrózou a výraznými jadernými atypiemi. Běžně je přítomno rozsáhlé krvácení, které může naznačovat hematom. K dokumentaci maligních buněk může být nutný pečlivý odběr vzorků.

Angiosarkomy exprimují typické vaskulární markery: CD34, CD31, Fli1, ERG a příležitostně podoplanin (D2-40), lymfatický marker.23, 24, 25, 26 Vzhledem k rozdílům v senzitivitě a specificitě by měl být použit panel protilátek.23, 24, 25 Některé angiosarkomy koexprimují epiteliální antigeny (EMA, Cam5.2 a AE1/3), což je třeba zohlednit při jejich odlišení od karcinomu. Imunoznačení na herpes virus Kaposiho sarkomu je negativní.

Genetika

Při profilování genové exprese vykazují angiosarkomy ve srovnání s jinými typy sarkomů výraznou upregulaci vaskulárně specifických receptorových tyrozinkináz, včetně TIE1, KDR, TEK a FLT1.27 V podskupině (10 %) nádorů byly identifikovány mutace KDR (kódující VEGFR2), což koreluje se silnou expresí proteinu KDR a anatomickou lokalizací v prsu bez ohledu na expozici záření.27 Hot spot mutace byly rozptýleny mezi extracelulární, transmembránovou a kinázovou doménou KDR. Transientní transfekce mutantů KDR prokázala aktivaci kinázy nezávislou na ligandu, která byla inhibována specifickými inhibitory KDR, jako jsou sunitinib a sorafenib.27

Dále je vysoká úroveň amplifikace MYC na 8q24 konzistentním znakem angiosarkomu vyvolaného zářením a lymfedémem.28, 29 Koamplifikace FLT4 (kódující VEGFR3) na 5q35 je detekována u 25 % sekundárních angiosarkomů. Abnormality genů MYC i FLT4 nebyly dosud u atypických cévních lézí spojených s radiací zaznamenány a mohou sloužit jako účinný molekulární nebo imunohistochemický test v obtížných případech (obr. 3d-f).29, 30, 31 Nejčastější vzor amplifikace pro MYC i FLT4 je přítomen jako velké, splývající, obvykle jednotlivé oblasti spíše než jednotlivé malé signály, známé jako „homogenní barvící oblasti“(obr. 3f). U malé podskupiny primárních angiosarkomů (tj. prsu a kostí) byla rovněž prokázána amplifikace genu MYC.32 Podle našich zkušeností nebyla amplifikace MYC zjištěna u sarkomů vyvolaných zářením, které nevykazují fenotyp angiosarkomu.29

MYC má klíčovou roli v kontrole růstu, diferenciaci a apoptóze a jeho aberantní exprese je spojena s několika druhy rakoviny. Nedávno bylo také zjištěno, že MYC má významný podíl na nádorové angiogenezi,33, 34 a to tím, že reguluje jeden ze svých přímých cílů, klastr miR-17-92. Předpokládanými cíli klastru miR-17-92 jsou trombospondin-1 (THBS1), kódující silný endogenní inhibitor angiogeneze, a růstový faktor pojivové tkáně (CTGF), kódující molekulu asociovanou s extracelulární matrix, která se podílí na angiogenezi a metastatické progresi.34 U angiosarkomu s amplifikací MYC je skutečně přítomna významná upregulace klastru miR-17-92 ve srovnání s angiosarkomem bez amplifikace MYC a jinými vaskulárními lézemi.32 Bylo zjištěno, že exprese mRNA THBS1 i CTGF je u angiosarkomu s amplifikací MYC ve srovnání s ostatními podskupinami významně snížena.32 Amplifikace MYC tedy hraje klíčovou roli v angiogenním fenotypu angiosarkomu prostřednictvím upregulace klastru miR-17–92, který následně downreguluje trombospondin-1 (THBS1), silný endogenní inhibitor angiogeneze.32

Na rozdíl od jiných sarkomů s komplexní genomikou vykazuje angiosarkom velmi nízkou úroveň změn v drahách p53 a PIK3CA/AKT/mTOR. Konkrétně ve velké sérii vzorků angiosarkomu, zahrnující primární i sekundární případy, nebyly zjištěny žádné změny PTEN.35 Kromě toho byly mutace p53 zjištěny pouze ve 4 % případů, a to navzdory nadměrné imunohistochemické expresi P53 u 49 % nádorů. Překvapivě nadměrná exprese proteinu P53 korelovala s horším přežitím bez onemocnění. Nadměrná exprese fosforylovaného ribozomálního proteinu S6 kinázy (p-S6K) a/nebo fosforylovaného proteinu 4E vázajícího eukaryotický iniciační faktor translace (4E-BP1) byla zaznamenána u 42 % pacientů, což naznačuje častou aktivaci dráhy PIK3CA/AKT/mTOR.35 Nebyly zjištěny žádné hot spot mutace BRAF nebo NRAS.

Patologické a genetické nálezy specifické pro danou lokalitu

Angiosarkom hlavy a krku představuje nejčastější podskupinu a má predilekci pro slunci vystavenou kůži hlavy u starších osob. Jejich morfologický vzhled se poněkud liší od ostatních lokalizací tím, že je často spojen s těžkým lymfocytárním infiltrátem, který může zastírat jeho nález (obrázek 3g). Léze jsou typicky tvořeny klamavou, ale silně infiltrativní vaskulární proliferací, vystlanou relativně uniformními buňkami s řídkou cytoplazmou a malými, ale hyperchromatickými jádry. Vzhledem k nenápadným cytologickým znakům malignity i hustému zánětlivému infiltrátu může jednoznačná diagnóza angiosarkomu vyžadovat opakované core biopsie. S touto klinicko-patologickou podskupinou nebyly dosud spojeny žádné specifické molekulární abnormality.

Primární angiosarkom prsu představuje jedinečný podtyp, který se vyskytuje u mladších žen (vrchol ve 3. a 4. dekádě života), hluboko v parenchymu prsu. Nezřídka se jedná o poměrně dobře diferencované léze, které jsou tvořeny malými až středně velkými cévními kanálky, vystlanými zploštělými a relativně nevýraznými endotelovými buňkami (obr. 3h,i). V některých případech morfologie velmi připomíná hemangiom a definitivní rozlišení nemusí být v malých jádrových biopsiích možné. Nejdůležitějším rozlišovacím faktorem je difuzní infiltrativní růst v parenchymu prsu, který může pomoci vyloučit benigní vaskulární novotvar při větší biopsii/ lumpektomii. Primární angiosarkom prsu je také jediným podtypem, u něhož bylo prokázáno, že histologický grading (třístupňové gradingové schéma založené na stupni vaskulární formace a cytologické atypie) koreluje s výsledkem léčby.36, 37 Tento koncept však nedávno zpochybnili Nascimento et al38 , kteří nezjistili žádnou korelaci mezi histologickým gradingem a přežitím. K objasnění role histologického gradingu v této podskupině angiosarkomů je zapotřebí rozsáhlejších studií zahrnujících pacienty homogenně léčené na jednom pracovišti. Přibližně 10 % případů vykazuje aktivační mutace v genu KDR (kódujícím VEGFR2).27

Angiosarkomy vyvolané zářením a lymfedémem jsou kožní léze, které se vyskytují buď v radiačním poli (většinou radioterapie pro karcinom prsu), nebo v oblastech vystavených chronickému lymfedému (většinou sekundární karcinom prsu). U pacientů se typicky vyskytují mnohočetné, špatně ohraničené hemoragické plaky nebo pevné uzlíky na kůži. Mikroskopicky léze zahrnují dermis a v lokálně pokročilých případech zasahují do podkladových měkkých tkání a/nebo reziduálního parenchymu prsu. Nádory mají infiltrativní růst a různý stupeň vazoformních rysů. Poměrně často nádory vykazují převážně solidní vzhled, přičemž dobře vytvořené cévní kanálky jsou spíše ložiskovým nálezem. Lézní buňky jsou kulaté až epiteloidní, se špatně definovanými hranicemi buněk a řídkou amfofilní cytoplazmou a zvětšenými jádry s hustě hyperchromatickým nebo vezikulárním chromatinem s prominujícími nukleoly. Morfologie angiosarkomu spojeného s lymfedémem (Stewartův-Trevesův syndrom) velmi přesně kopíruje výše popsané rysy onemocnění spojeného s radiací. Většina angiosarkomů (>90 %) v této skupině vykazuje vysokou míru amplifikace MYC a přibližně u 25 % koamplifikaci FLT4 (kódujícího VEGFR3), kterou lze snadno zjistit metodou FISH.29

Prognostické faktory

Angiosarkomy měkkých tkání jsou agresivní malignity s vysokou mírou úmrtí v souvislosti s nádorem. Více než polovina z nich umírá během prvního roku.39 Mezi znaky, které jsou spojeny se špatným výsledkem, patří vyšší věk, retroperitoneální lokalizace, velká velikost a vysoké hodnoty Ki-67.39, 40