Úvod

V roce 2003 protidrogová agentura poprvé zjistila levamisol v kokainových cihlách. V roce 2008 úředníci v kanadské Albertě zjistili shluk nevysvětlitelných případů agranulocytózy v souvislosti s kokainem kontaminovaným levamisolem. Levamizol je veterinární léčivý přípravek používaný především k léčbě napadení červy u hospodářských zvířat. Lze jej snadno zakoupit po celém světě v různých formách (tablety, gely, roztoky, pasty a prášky). Levamisol, levoenantiomer tetramisolu, byl původně vyvinut jako antihelmintikum. Levamizol je schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických jako adjuvantní chemoterapie spolu s 5-fluorouricilem pro léčbu rakoviny tlustého střeva. Protože má imunostimulační a imunomodulační vlastnosti, používá se levamizol také k léčbě různých autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida, juvenilní revmatoidní artritida a nefrotický syndrom) a rakoviny (prsu a plic). Předpokládá se, že levamizol zvyšuje aktivaci a proliferaci T-buněk, mobilitu neutrofilů, jejich adherenci a chemotaxi. Předpokládá se také, že zvyšuje tvorbu protilátek proti různým antigenům. Bohužel působí také jako hapten a vyvolává imunitní reakci způsobující opsonizaci a destrukci bílých krvinek.

Prezentace případu

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

Muž ve věku 49 let se dostavil na oddělení urgentního příjmu pro horečku, zimnici, celkovou malátnost, slabost a černé léze na uších. V jeho anamnéze bylo nápadné pouze chronické užívání kokainu. Životní funkce odhalily: Tlak 140/90, teplota 38,7 stupňů Celsia, HR 120 a saturace kyslíkem 96 % na RA. Při fyzikálním vyšetření byl poněkud neklidný a na obou uších měl nekrotické léze (viz foto).
Laboratorní testy ukázaly, že toxikologická imunoanalýza moči byla pozitivní na kokain a kompletní krevní obraz prokázal agranulocytózu 19 buněk/mm3. Po antibiotické terapii, léčbě filgastrimem (faktor stimulující kolonie granulocytů, G-CSF) a ošetření rány se zotavil. Jeho cracková dýmka byla později zajištěna protidrogovou agenturou a zbytky kokainu byly rovněž pozitivní na levamizol.

Otázky

1. Co je levamizol
2. Proč je levamizol dobrým „řezacím“ prostředkem?
3. Jaké jsou 3 klasické klinické projevy kokainu falšovaného levamisolem?

Epidemiologie

Ve Spojených státech užívají kokain každý měsíc miliony lidí. Úřad DEA poprvé zjistil levamizol v kokainových cihlách v roce 2003. Do roku 2008 bylo 30-44 % exponátů kokainu falšováno. Do ledna 2010 obsahovalo podle drogového zpravodajství 73,2 % zabavených exponátů kokainu levamizol. V několika nedávných studiích v celé zemi se míra kontaminace pohybovala přibližně od 40 % do téměř 90 %. Kontaminace byla nedávno popsána také v evropských zemích.

Patofyziologie

„Řezná“ látka je adulterant používaný ke zvýšení hmotnosti nebo objemu drogového produktu a často se předpokládá, že modifikuje nebo zvyšuje účinek drogy. Závislost je komplexní a je modulována systémy dopaminu a hormonů koncentrujících melanin v mezolimbické a nucleus accumbens oblasti mozku. Na zvířecích modelech levamizol zvyšuje dopamin v hypotalamu, striatu a středním mozku. Předpokládá se také, že zvyšuje periferní sympatickou aktivitu, centrální neurotransmisi a tvoří metabolity podobné amfetaminu. Levamizol je vynikajícím „řezacím“ prostředkem, protože je bílý, levný, ve formě prášku, snadno se kupuje a předpokládá se, že zvyšuje euforické účinky kokainu. Studie ukázaly, že u jedinců, kteří jsou HLA-B27 pozitivní nebo mají antigeny HLA 1. třídy, může existovat genetická predispozice pro vznik agranulocytózy/vaskulitidy. U pacientů se také mohou vyvinout antinukleární protilátky nebo antineutrofilní cytoplazmatické protilátky, které je ponechávají v riziku. U většiny pacientů, u nichž se agranulocytóza vyvinula, se tak stalo po kouření kokainu a 50 % pacientů mělo více než jednu epizodu agranulocytózy.

Diagnostika

Diagnostika je obvykle založena na klinickém obrazu a klíčových fyzikálních vyšetřeních a laboratorních nálezech. Mezi klíčová laboratorní vyšetření, která lze provést v nemocničním prostředí, patří kompletní krevní obraz s diferenciálem, toxikologické vyšetření moči na metabolit kokainu, biopsie kostní dřeně, pokud je klinicky indikována, protože ne všichni pacienti budou mít agranulocytózu a/nebo nekrotické léze současně. Byly také hlášeny případy hyponatrémie a akutního poškození ledvin, proto je u těchto pacientů vhodné provést také kontrolu chemického panelu. Levamizol lze testovat pomocí GC/MS v moči a plazmě na místních odděleních veřejného zdraví, v referenčních laboratořích a v kriminalistických laboratořích, ale ve většině klinických zařízení trvá získání výsledků obvykle několik dní. Moč by měla být pozitivní na metabolit kokainu (benzoylekgonin).

Léčba

Pokyny pro léčbu jsou založeny pouze na klinických zkušenostech, sériích případů a kazuistikách, protože nebyly publikovány ani všeobecně schváleny žádné systematické přehledy nebo specifická léčba. Agranulocytózu lze zastavit přerušením užívání kokainu, podáním G-CSF při těžké neutropenii (často není nutné, protože počty se obvykle zlepší do 5-10 dnů), biopsií kostní dřeně při klinické nejistotě a vhodnými antibiotiky při klinických známkách infekce. Kožní vaskulitidu lze léčit přerušením užívání kokainu, antibiotiky při známkách infekce, případně kortikosteroidy a konzultací plastické chirurgie, pokud je nekróza hluboká. Pokud se u pacienta objeví leukoencefalopatie, o které se předpokládá, že souvisí s kokainem kontaminovaným levamisolem, měl by být jedinec léčen vysazením kokainu, kortikosteroidy, intravenózním imunoglobulinem (IVIG), plazmaferézou a případně hyperbarickou oxygenoterapií.

Diskuse k případovým otázkám

1. Co je to levamisol?
   Odpověď: Levamizol je veterinární léčivý přípravek používaný především k léčbě napadení červy u hospodářských zvířat. Experimentálně a historicky se používal také k léčbě různých autoimunitních poruch a rakoviny u lidí. V poslední době se používá jako příměs v kokainu.
2. Proč je levamizol dobrým „řezacím“ prostředkem?
   Odpověď: Levamizol se používá jako příměs v kokainu:
3. Jaké jsou 3 klasické klinické projevy levamisolu?
   Odpověď: Levamisol je výborným „řezacím“ prostředkem, protože je bílý, levný, dostupný ve formě prášku, snadno se kupuje a předpokládá se, že zvyšuje euforické účinky kokainu: Ačkoli se toxicita projeví jen u několika málo jedinců, lékaři a toxikologická centra o něm musí vědět jako o etiologii u pacientů, kteří se dostaví s nevysvětlitelnou agranulocytózou, vaskulitidou nebo leukoencefalopatií.