ÚVOD

Kombinované přípravky jsou definovány jako léčiva kombinující dva nebo více přípravků (lék/zdroj, biologikum/zdroj, biologikum/lék nebo lék/zdroj/biologikum), které jsou regulovány a prodávány jako jedna jednotka. S tím, jak se tyto farmaceutické a biologické terapie a léčby vyvíjejí, roste i potřeba vyvinout pro tyto aplikace vhodné mechanismy podávání. Při vývoji kombinovaného výrobku je třeba vzít v úvahu mnoho věcí – vztahy mezi vývojem prostředku a farmaceutického nebo biologického přípravku, včasné stanovení regulačních a klinických strategií, pochopení potřeb uživatelů, stanovení požadavků na výrobek a také variabilitu výroby prostředku.

VÝVOJOVÁ STRATEGIE &ŠKÁLOVÁNÍ

Efektivní proces vývoje kombinovaného výrobku začíná pochopením regulačních/klinických strategií. Vytvoření strategií na počátku pomůže zajistit, aby byl vývoj zařízení v souladu s farmaceutickým (lékovým) nebo biologickým vývojem a platnými regulačními požadavky, což následně zkrátí dobu uvedení na trh.

Integrovaná regulační/klinická strategie významně snižuje riziko výrobku v rané fázi vývoje a také snižuje počet otázek ze strany kontrolního orgánu.

Regulační strategie
Předložení kombinovaného výrobku k regulaci zahrnuje splnění požadavků na lék/biologický přípravek a zmenšenou verzi souboru historie návrhu prostředku. Množství dokumentace o vývoji prostředku se může lišit v závislosti na vedoucí regulační agentuře na základě primárního způsobu účinku výrobku (PMOA), která dokumentaci přezkoumává (prostředek – CDRH, léčivo – CDER nebo biologikum – CBER). Určení PMOA s nejjednodušší formou zamýšleného použití je klíčem k rychlosti předložení. V souladu s tím je třeba zvážit dvě otázky.

Co je PMOA kombinovaného přípravku?
PMOA je hlavní terapeutická složka, která nuluje určené použití kombinovaného přípravku. Například u stentu uvolňujícího léčivo pro otevření nemocných tepen je PMOA schopnost přístroje otevřít tepnu. Lék poskytuje sekundární PMOA jako „pomoc“. V tomto příkladu bude výrobek pravděpodobně předložen prostřednictvím Centra pro přístroje a radiologické zdraví (CDRH) úřadu FDA, které schvaluje a povoluje zdravotnické prostředky. Pokud je PMOA spojen s léčivou složkou výrobku/zdroje, bude vedoucím centrem FDA Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv (CDER). Přidělená kontrolní agentura se může/nemusí podílet na kontrolách cGMP/PAI u registrovaných zařízení. Vedoucí agentura však obvykle zadává přezkoumání druhé složky svému protějšku (protějškům).

Nakonec musí zadavatel definovat PMOA. Společnosti, které mají potíže s určením PMOA, mohou podat žádost o určení (RFD), což umožní úřadu FDA vydat závazné rozhodnutí. Pokud to není jasné, agentura použije algoritmus pro kategorizaci PMOA prostředku.

Jaké žádosti o předložení na trh &budou vyžadovány?
V závislosti na PMOA a vedoucím centru FDA může být výrobce požádán o provedení klinických zkoušek pomocí jedné nebo více z následujících možností – výjimka pro zkoumaný prostředek (IDE) pro prostředek a zkoumaný nový lék (IND) nebo žádost o nový lék (NDA) pro lék. Určení způsobu předložení je zásadní pro pochopení strategie klinického hodnocení. Následně tato znalost pomáhá určit harmonogram vývoje prostředku a úroveň robustnosti výrobku, která je nutná před podáním žádosti.

Klinická strategie
Klinická strategie stanovuje kritické milníky pro vývoj prostředku, například kdy je třeba vytvořit prototypy proveditelnosti nebo elektroniku a software na úrovni desky. Tyto milníky pokračují celým procesem až do doby, kdy by mělo být dokončeno testování ověření návrhu a kdy musí být k dispozici komerčně ekvivalentní výrobek. Časné klinické studie mohou být prováděny s prototypy zařízení, které vytvářejí základní technologii zařízení, ale nevyžadují zařízení v jeho konečné komerční konfiguraci. Existuje však okamžik, kdy je třeba, aby byl prostředek „podobný výrobě“ a byl vyráběn podle plných cGMP, ověřen podle vstupních požadavků na návrh a validován, aby se prokázalo, že splňuje zamýšlené použití a potřeby. Tehdy je cenné mít integrovanou regulační/klinickou strategii mezi klientem a CMO/dodavatelem.

Je nezbytné, aby tým vyvíjející zařízení rozuměl kritickým milníkům vývoje léku, aby byly použity odpovídající zdroje a bylo možné určit, zda zařízení dosáhne úrovně výkonnosti a opakovatelnosti potřebné pro efektivní vývoj léku. Pochopení klinického harmonogramu na počátku pomáhá zajistit, aby byl zvažován nejefektivnější přístup vhodným škálováním strategie vývoje.

Je také důležité, kde budou studie probíhat; bývá snazší zařadit pacienty a levnější provádět studie mimo USA. Úřad FDA však může být méně náchylný k přijetí klinických údajů z důvodu důvěry v plán klinických studií sponzora a samotnou integritu údajů. Díky pokynům k tomuto tématu z roku 2015 mají firmy jasnější pokyny a lepší cestu k přijetí.

ZJEDNODUŠENÍ POTŘEB VÝROBKU
Definování potřeb uživatele, podniku nebo zúčastněné strany je základem pro vývoj výrobku, který bude úspěšný. Aby produkt tyto potřeby uspokojil, musí být:

• Užitečný – splňovat konkrétní potřebu

• Použitelný – snadno pochopitelný a manipulovatelný

• Žádoucí – atraktivní pro zamýšleného uživatele, takže bude přijal do svého každodenního používání

• Vyrobitelný – výstup procesu odpovídá skutečné hodnotě nebo požadovanému cíli a je opakovatelný

Integrovaný proces vývoje produktu, kombinující zásady návrhu zaměřeného na člověka s pevnou filozofií návrhu pro výrobu, zvyšuje pravděpodobnost úspěchu a rychlost uvedení výrobku na trh. K úplnému pochopení potřeb uživatelů je také zapotřebí odpovídající úrovně výzkumu návrhu.

POŽADAVKY NA VÝROBEK

Potřeby uživatelů a zainteresovaných stran zjištěné během vývoje zařízení se pak promítnou do vstupních požadavků na návrh (požadavků na výrobek) – s inženýrskou úrovní podrobnosti – a nakonec do výrobních specifikací. Kombinované výrobky se skládají z více subsystémů, které je třeba dobře definovat a pochopit, aby bylo zajištěno, že výrobek bude fungovat tak, jak má. Pokud jsou software a elektronika nedílnou součástí zařízení pro podávání léků, existuje další složitost vývoje. Zatímco na některé požadavky lze nahlížet samostatně, je třeba vypracovat soubor požadavků na integraci léčiva a prostředku dohromady – s důrazem na způsob, jakým může každá složka nepříznivě ovlivnit druhou.

Jakmile je stanoven cílový profil produktu (TPP) léčivé látky, je jeho propojení s materiálově vědeckými aspekty vývoje prostředku klíčové pro věci, jako jsou studie stability, toxicity a ADME. Jedním ze způsobů, jak tento vztah jasněji definovat, je v rané fázi vývoje použití metody Quality-by-Design (QbD). QbD (stanovisko k léku) a proof-of-concept (prostředek) se vzájemně nevylučují. Prostřednictvím vývoje návrhového prostoru pomáhá QbD stanovit cílový profil léčivé látky (TPP). Návrhový prostor pro TPP však může být ovlivněn vlastnostmi materiálů (zařízení pro podávání léčiv), kde dochází ke kontaktu s přípravkem. Tato potenciální interakce v průběhu času (stabilita) může případně změnit účinnost léčiva, sterilitu atd. což následně snižuje účinnost a efektivitu léčivého přípravku pro terapeutický účinek.

Výkonnost léčiva
Požadavky, které se zaměřují na samotné léčivo, obvykle popisují, jak musí být molekula a složení konfigurovány tak, aby léčivo mělo požadovaný účinek po interakci s pacientem. Tyto požadavky často zahrnují farmakokinetiku, farmakodynamiku a další definice farmakologického výkonu.

Výkon zařízení
Požadavky specifické pro zařízení obvykle popisují, jak bude zařízení interagovat s uživatelem a jak bude léčivo připraveno k podání. Inženýrství lidských faktorů, výzkum designu a průmyslový design (souhrnně označované jako design zaměřený na člověka) hrají při stanovování těchto požadavků na prostředek významnou roli. Způsob používání prostředku je rozhodující pro zajištění toho, aby byl lék podáván tak, jak je zamýšleno. Kombinované přípravky by se měly snadno používat a během procesu vývoje by měla být posouzena odpovídající úroveň rizika pro uživatele. Formální studie použitelnosti na počátku procesu vývoje poskytují informace pro návrh prostředku a studie technické výkonnosti.

Integrace &přístrojů
Vypracování požadavků na to, kde prostředek ovlivňuje výkonnost léku, je nejnáročnější částí tohoto procesu. Pro úspěch je nezbytné partnerství mezi týmy zabývajícími se vývojem léku a zařízení a pochopení potřeb každé skupiny (oboustranné vzdělávání). Společnosti zabývající se vývojem zařízení musí porozumět mechanice disperze léčiva (např. aerosolové, transdermální, subkutánní), aby mohly identifikovat vlastnosti zařízení, které mohou ovlivnit podávání léčiva. Podobně společnosti zabývající se vývojem léčiv potřebují porozumět výrobě a variabilitě zařízení a zároveň věnovat pozornost výběru materiálu – ten by mohl ovlivnit podávání léčiva a jeho účinnost.

Obě skupiny také potřebují porozumět povaze vývoje zařízení a klinické povaze vývoje léčiv, aby bylo možné tato kritická rozhraní včas identifikovat, kvantifikovat a stabilizovat a získat spolehlivé klinické údaje. Níže jsou uvedeny příklady rozhraní mezi léčivem a prostředkem a způsob, jakým mohou obě skupiny vytvářet požadavky.

Systém uzávěru nádoby
Přístroje jsou často považovány za součást nebo celek systému uzávěru nádoby (CCS). Podle Pokynů FDA pro průmysl – Systémy uzávěru kontejneru pro balení humánních a biologických léčivých přípravků: „Systémem uzávěru kontejneru se rozumí souhrn obalových komponent, které společně obsahují a chrání lékovou formu. Zahrnuje primární obalové komponenty a sekundární obalové komponenty, pokud jsou určeny k zajištění dodatečné ochrany léčivého přípravku.“ Toto zásadní rozlišení je důležité, protože lahvičky, ampule, lahvičky nebo lisované komponenty, které společnost používá k uložení léčivého přípravku, musí být testovány společně s léčivým přípravkem a musí být považovány za „celek“ v průběhu celého procesu vývoje přípravku.

Celost a účinnost léčivého přípravku jsou dalšími aspekty, proč musí být CCS důkladně testovány proti podmínkám na hraně poruchy. Jakékoli potenciální porušení CCS pro sterilní, parenterální nebo injekční přípravek by mohlo zavést vedlejší produkty, toxiny, nečistoty nebo jiné cizorodé materiály, které by mohly ovlivnit profil stability léčivého přípravku; léčivý přípravek by mohl být méně účinný pro cílový stav onemocnění, mohly by se projevit nežádoucí reakce způsobené cizorodými materiály nebo degradovaným přípravkem nebo by mohlo dojít ke kombinaci těchto dvou faktorů. CCS musí umožňovat integritu přípravku v celém dodavatelském řetězci až do konce expirace.

Složení
Složení léčivého přípravku může mít vliv na to, jak se léčivo pohybuje, jak s ním interaguje a jak je prostřednictvím prostředku dodáváno. Některé formulace mohou být citlivé na molekulární střih a vyžadují pomalé, laminární podávání prostředkem, zatímco jiné formulace (zejména inhalátory) mohou mít vysoký statický náboj, který se přitahuje k plastu, což vyžaduje materiály prostředku, které rozptylují statickou elektřinu. Kromě toho je třeba některé formulace vyvíjet s ohledem na záměr prostředku a způsob sterilizace. Některé látky, zejména peptidy, jsou extrémně tepelně labilní, kdy se molekuly bílkovin mohou rozpadat, degradovat nebo se měnit do nové formy s vysokým profilem nečistot, které se mohou stát toxickými, pokud jsou podávány.

Zařízení
Zařízení může mít významný vliv na účinnost výrobku. Za prvé, zařízení je primárním uživatelským rozhraním, které ovládá uživatelskou část způsobu podávání léčiva. Tuto část vývoje zařízení by mělo ovlivnit inženýrství lidských faktorů a průmyslový design. Přístroj je prostředkem, kterým je léčivo stlačeno, vytlačeno, vdechnuto nebo jinak „dodáno“ pacientovi. Požadavky, které stanovují polohu léčiva – před podáním, cestu podání, způsob aktivace podání – to vše ovlivňuje, kolik (objem) a jakou rychlostí (čas) se léčivo dostane do pacienta.

VARIANTA VÝROBY ZAŘÍZENÍ
Je všeobecně známo, že zařízení A není stejné jako zařízení B, pokud se na něj díváme v mikroměřítku. Zde vstupují do hry specifikace. Zařízení bude vyrobeno podle specifikací, které nejčastěji řídí velikost prvku a/nebo jeho polohu vzhledem k jinému prvku. To je velmi důležité pochopit, zejména pro ty, kteří mají farmaceutické nebo biologické vzdělání. Přístroj se skládá z více součástí, z nichž každá má více prvků a každý prvek vyžaduje určitou úroveň výrobní tolerance, což vytváří velký prostor pro odchylky ve výkonu přístroje.

Specifikace jsou odvozeny od požadavků; specifikace však samy o sobě nejsou požadavky. Pokud je požadavkem pružinové injekční stříkačky podat léčivo do 1-2 sekund od spuštění, musí tým zařízení vytvořit výrobní specifikace a tolerance, které tento výsledek vygenerují.

V následujícím příkladu je třeba specifikace viskozity léčiva, aby tento systém splnil požadavek. Podobně se na různé vlastnosti této jednoduché pružinové injekční stříkačky vztahují specifikace a tolerance, aby tento požadavek splňovaly.

• Vnitřní průměr stříkačky: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Vnější průměr pístu: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Vnitřní průměr jehly: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Viskozita léčiva: XXXX +/- XXXX

• Míra pružení: XXXX +/- XXXX

Míra pružení: XXXX +/- XXXX

Výrobce stříkačky odpovídá za to, že stříkačky splňují specifikaci 1,00 mm +/-0,05 mm. Výrobce pístu odpovídá za to, že písty splňují specifikaci 1,10 mm +/- 0,05 mm, a tak dále.

Podobně v případě softwaru a elektroniky mohou být na počátku vyvinuty složité algoritmy pro provedení funkce pomocí jednoho, dvou nebo tří prototypů zařízení. Během vývoje musí týmy zabývající se softwarem a elektronikou porozumět tolerancím výrobců senzorů, procesorů a podobně, jakož i lisovaných nebo vyráběných součástí. Vývoj softwaru může vyžadovat průběžný vývoj, protože se vyrábějí další jednotky a začínají se měnit komponenty.

Neměla by se přehlížet regulační očekávání týkající se správy konfigurace zdravotnických prostředků se softwarovými platformami. Správa konfigurace zajišťuje, aby sestavené konfigurace odpovídaly jejich dokumentovaným požadavkům a byly sestaveny podle správných verzí těchto dokumentů. Model schopností správy konfigurace by měl být zaveden od raných fází vývoje prostředku až po ukončení jeho životnosti.

Správné tolerance pro různé funkce
Partnerství s výrobcem během procesu návrhu nebo spolupráce se společností zabývající se vývojem prostředků, která skutečně rozumí výrobě, zajistí, že rané koncepty nebudou závislé na funkcích součástí, které nelze vyrábět ve větších objemech. Při výrobě jedné nebo malého objemu součástek lze často dosáhnout menších tolerancí. Při vyšších objemech se však do výrobního procesu vkládá více variací.

Testování charakteristik
Po stanovení počátečních specifikací a tolerancí (s přispěním výroby) mohou být součásti prototypovány na hranicích svých specifikací, aby se zjistilo, zda jsou tolerance vhodné. Pokud se charakterizuje výkonnost v rozsahu velikostí prvků, často se označuje jako charakterizační testování. To poskytuje jistotu, že výsledkem výrobních specifikací a tolerancí bude výrobek, který bude splňovat požadavky při výrobě v komerčních objemech. Prototypové prvky při svých mezních velikostech umožňují zdokonalení softwaru a složitých algoritmů, které mohou komunikovat s uživatelem nebo mohou být zodpovědné za řízení některého aspektu podávání léčiva.

Charakterizační testování, integrované do procesu vývoje, je klíčem k pochopení toho, jak se interakce léčiva a zařízení projeví při výrobě v plném rozsahu. Tuto činnost lze naplánovat a provést jako součást strategie spíše než odstraňování chyb/defektů, jakmile do procesu vstoupí variace komponent.

SUMMARY
Při vývoji kombinovaného přípravku je třeba zvážit mnoho věcí a větší šanci na úspěch má včasné zapojení do návrhu a pečlivé zvážení potřeb znalostí všech. Než začnete s vývojem kombinovaného přípravku, zvažte následující:

• Včasné stanovení regulační a klinické strategie pomůže zajistit, aby vývoj vhodně škálovaného přípravku splňoval regulační požadavky a byl v souladu s klinickými milníky.

• Potřeby uživatelů a zainteresovaných stran jsou základem vývoje přípravku a pomáhají zajistit vývoj správného přípravku.

• Požadavky na výrobek zajišťují, že výrobek byl vytvořen správně, a je třeba je stanovit pro:

  – výkonnost léčiva
  – výkonnost zařízení
  – výkonnost integrace léčiva a zařízení

• Varianty výroby zařízení je třeba pochopit a navrhnout. Měly by být provedeny charakterizační zkoušky, aby byl pochopen dopad výrobních specifikací a tolerancí na výkonnost výrobku.

Chcete-li si toto vydání a všechna zpětná vydání prohlédnout online, navštivte www.drug-dev.com.