Oportunní infekce

Vzhledem k vyššímu výskytu oportunních infekcí způsobených P jirovecii a CMV, který byl pozorován v klinických studiích zahrnujících různé inhibitory PI3K, je třeba zvážit sledování infekcí a opatření pro jejich profylaxi. U pacientů, kteří dostávali profylaxi PJP, nedošlo k žádnému úmrtí v souvislosti s PJP; proto se nyní doporučuje, aby byla profylaxe PJP pomocí trimetoprimu/sulfametoxazolu zajištěna u všech pacientů během léčby inhibitory PI3K. Pokud pacient nemůže užívat sulfonamidová antibiotika, lze je nahradit dapsonem nebo atovachonem. Empirická léčba pacientů s plicními infiltráty a hypoxií, zejména těch, kteří nedostávají profylaxi, by měla zahrnovat léčbu PJP, dokud se tato etiologie nevyloučí při bronchoskopii nebo bronchoalveolární laváži.

Stav CMV by měl být vyhodnocován každý měsíc a pacienti se symptomatickou CMV virémií nebo poškozením koncových orgánů (např. hepatitida, kolitida, pneumonitida, retinitida) by měli přerušit léčbu inhibitory PI3K a zahájit protivirovou léčbu ganciklovirem nebo valganciklovirem. Pokud se hladiny CMV u asymptomatických pacientů zvyšují, lze zvážit vynechání idelalisibu a zahájení empirického podávání gancikloviru nebo valgancikloviru.

Hypertenze

U inhibitoru PI3K s převahou α/δ izoformy kopanlisibu byl pozorován významný výskyt hypertenze 3. nebo vyššího stupně, jak bylo popsáno dříve. Doporučení z příbalového letáku FDA poskytují pokyny pro léčbu hypertenze spojené s kopanlisibem. Pozoruhodné je, že kopanlisib se podává intravenózně 1., 8. a 15. den 28denního cyklu, na rozdíl od kontinuálního perorálního dávkování idelalisibu dvakrát denně. Vzhledem k rozdílům ve sledování mezi intermitentním intravenózním a kontinuálním perorálním podáváním bude pro extrapolaci pokynů na další vyvíjené přípravky nutný určitý klinický úsudek. U kopanlisibu doporučují pokyny přerušit podávání při jakémkoli krevním tlaku 150/90 mm Hg nebo vyšším před podáním dávky, dokud se krevní tlak nesníží na méně než 150/90 mm Hg při dvou po sobě následujících měřeních s odstupem nejméně 15 minut. Při krevním tlaku 150/90 mm Hg nebo vyšším po podání dávky, který vyžaduje antihypertenzní léčbu, doporučují preskripční informace zvážit snížení dávky a v případě život ohrožujících následků doporučují přerušení podávání kopanlisibu.

Jiné vyvíjené inhibitory PI3K mohou být podávány denně ústy, na rozdíl od týdenního intravenózního podání. Lze také zvážit úpravu doporučení pro další cílené látky, například pro některé inhibitory angiogeneze. Před zahájením léčby by měl být kontrolován krevní tlak (< 140/90 mm Hg) a během prvního týdne léčby by měl být monitorován. U hypertenze 2. stupně (140-159/90-99 mm Hg) související s inhibitory PI3K je indikováno zahájení antihypertenzní léčby vhodným přípravkem s ohledem na případné další komorbidity pacienta. U hypertenze 3. stupně (> 160/100 mm Hg, ale bez známek poškození koncových orgánů nebo život ohrožujících následků) by mělo dojít k zahájení léčby antihypertenzivy s časným sledováním (nejpozději do 1 týdne). Těžká hypertenze (> 200/110 mm Hg) nebo známky poškození koncových orgánů by měly vést k okamžitému přerušení léčby a důraznému zvážení přijetí na lůžkové oddělení, dokud nebude dosaženo kontroly krevního tlaku. Cílové hodnoty krevního tlaku by měly také zohledňovat všechny existující komorbidity (např. ischemickou chorobu srdeční, diabetes) a závažnou trombocytopenii, které by predisponovaly k hypertenznímu krvácení.

Měly by být zváženy i další strategie řízení, včetně sledování proteinurie nebo jiných známek poškození koncových orgánů, domácího monitorování krevního tlaku a vyloučení jiných příčin hypertenze (např. infuzní reakce).

Hyperglykémie

Hyperglykémie byla pozorována při použití některých přípravků, zejména inhibitoru α/δ kopanlisibu (podávaného intravenózně) a pan-inhibitoru buparlisibu (podávaného perorálně). Jakmile budou přípravky schváleny FDA, budou pravděpodobně poskytnuty specifické pokyny založené na zkušenostech ze studií. Doporučení z preskripčních informací FDA poskytují pokyny týkající se hyperglykémie v souvislosti s použitím kopanlisibu. Kopanlisib by měl být podáván při hladině glukózy v krvi nalačno před podáním ≥ 200 mg/dl. Pokud se zjistí, že hladina glukózy před nebo po podání dávky je ≥ 500 mg/dl, kopanlisib by měl být při prvním výskytu snížen z 60 mg na 45 mg, při druhém výskytu snížen ze 45 mg na 30 mg a při přetrvávání zvýšené hladiny při dávce 30 mg by měl být vysazen.

Další obecná doporučení před zahájením léčby inhibitory PI3K se známou souvislostí s hyperglykémií zahrnují vyšetření pacientů na diabetes nebo inzulinovou rezistenci v anamnéze. Podle našich zkušeností, pokud je u pacienta diagnostikován diabetes, měla by být zahájena komanagement jeho krevního cukru s poskytovatelem primární péče nebo endokrinologem. Pacienti s nekontrolovaným diabetem obvykle nejsou kandidáty na léčbu inhibitory PI3K, o nichž je známo, že způsobují hyperglykémii. Snížení dávek inhibitorů PI3K bude záviset na konkrétním léku. Přechod na jiný inhibitor PI3K (nebo jinou skupinu léčiv) lze zvážit, pokud je k dispozici vhodný přípravek schválený FDA.

Neuropsychiatrické účinky

U inhibitorů PI3K, zejména u buparlisibu, byly pozorovány úzkost, deprese a zmatenost. Podle našich zkušeností byla většina příhod reverzibilní a obecně se jednalo o mírné až středně závažné změny nálady a mnoho postižených pacientů mělo v anamnéze depresi a/nebo úzkost. Je třeba dbát na vyšetření psychiatrické anamnézy se zvláštním zřetelem na případnou bipolární poruchu nebo depresi v anamnéze. Pacienti by měli být také rutinně vyšetřováni na změny nálady nebo na myšlenky na sebevraždu či vraždu.

Pokud se u pacientů objeví nálada nebo neuropsychiatrické příznaky 2. nebo vyššího stupně, měl by jim být inhibitor PI3K zadržen a měli by být vyšetřeni psychiatrem, přičemž by se mělo zvážit nasazení vhodné psychiatrické medikace, jako je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Ke kvantifikaci stupně neuropsychiatrických změn lze použít nástroje, jako je dotazník PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9; pro depresi) nebo 7položková škála GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale; pro úzkost). Myšlenky na sebevraždu nebo vražedné myšlenky by měly vést k okamžitému psychiatrickému vyšetření.

Závěry

Inhibice PI3K se stala důležitou strategií v léčbě hematologických malignit, ale je spojena s některými neobvyklými toxicitami, které vznikají v důsledku inhibice dráhy PI3K v nemaligních buňkách. Znalost dráhy, izoforem a distribuce různých izoforem v tkáních může lékařům pomoci předvídat toxicitu. Zatímco inhibitory PI3Kδ idelalisib a kopanlisib jsou v současné době jedinými inhibitory PI3K schválenými FDA, mnoho dalších inhibitorů různých izoforem prochází fází III testování. Znalost profilů toxicity různých inhibitorů může lékařům pomoci určit, které látky budou pravděpodobně nejlépe tolerovány vzhledem ke komorbiditám pacienta nebo předchozí intoleranci inhibitorů PI3K. To dokládá zajímavá studie (v současné době probíhá), která se zabývá použitím inhibitoru PI3Kδ umbralisibu u jedinců, kteří dříve netolerovali předchozí léčbu inhibitory tyrozinkinázy Bruton nebo PI3Kδ. Jakmile budou k dispozici další inhibitory PI3K, bude důležité předvídat a prověřovat očekávanou i neočekávanou toxicitu spojenou s těmito látkami. Nicméně pokud jsou tyto léky používány v souladu s pokyny pro předepisování, bylo obecně zjištěno, že poskytují kombinaci snášenlivosti a účinnosti, která nebyla pozorována u mnoha předchozích cytotoxických terapií.

Zveřejnění finančních informací: Dr. Cohen získal finanční prostředky na výzkum společnosti Novartis pro výzkum buparlisibu a obdržel grantovou podporu od Lymphoma Research Foundation a American Society of Hematology. Doktoři Greenwell a Ip nemají žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. Evoluce fosfatidylinositol-3-kináz jako regulátorů růstu a metabolismu. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. Změny dráhy PI3K u nádorových onemocnění: variace na jedno téma. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Constitutively activated phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) is involved in the defect of apoptosis in B-CLL: association with protein kinase Cδ. Krev. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. Signální dráha PI3K u normálních B-buněk a indolentních B-buněčných malignit. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. Fosfatidylinositol 3-kinázová dráha AKT u lidských nádorových onemocnění. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Inhibitory fosfoinositid 3-kinázy u lymfomů. Curr Opin Oncol. 2014;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. The phosphoinositide 3-kinase signaling pathway in normal and malignant B cells: activation mechanisms, regulation, and impact on cellular functions. Front Immunol. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Cílení na PI3 kinázu u nádorových onemocnění. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110α in insulin signaling. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma u hypertenze: nový terapeutický cíl kontrolující cévní myogenní tonus a poškození cílových orgánů. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. Inhibice PI3Kδ idelalisibem u pacientů s relabovaným indolentním lymfomem. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib a rituximab u relabované chronické lymfocytární leukemie. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv USA. FDA schválil novou léčbu pro dospělé s relabovaným folikulárním lymfomem. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Dostupné 16. října 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Neočekávaná a závažná toxicita pozorovaná u kombinované léčby idelalisibem, lenalidomidem a rituximabem u relabovaných/refrakterních B buněčných lymfomů: Alliance A051201 a A051202. Blood. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Studie fáze 2 idelalisibu a entospletinibu: pneumonitida limituje kombinovanou léčbu u relabované refrakterní CLL a NHL. Blood. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib podávaný v první linii léčby chronické lymfocytární leukemie způsobuje častou imunitně zprostředkovanou hepatotoxicitu. Blood. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib plus bendamustin a rituximab (BR) je lepší než samotný BR u pacientů s relabovanou/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií: výsledky randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze 3. Blood. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Studie fáze 2 idelalisib plus rituximab u starších pacientů s chronickou lymfocytární leukemií, kteří nebyli léčeni. Blood. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Důležité upozornění týkající se léčivého přípravku: snížené celkové přežití a zvýšené riziko závažných infekcí u pacientů, kteří dostávají přípravek ZYDELIG (idelalisib).

24. 21. března 2016. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib v léčbě lymfomů. Blood. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Klinické použití inhibitorů PI3K u B-buněčných lymfoidních malignit: dnes a zítra. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. PI3K p110delta kontroluje vývoj, diferenciaci a regulaci T-buněk. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Hypothalamic mTORC1 signaling controls sympathetic nerve activity and arterial pressure and mediates leptin effects. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Intracelulární mechanismy podílející se na leptinové regulaci sympatického odtoku. Hypertenze. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. Mnohostranná role PI3K-gamma v hypertenzi, cévní biologii a zánětu. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Contribution of insulin and Akt1 signaling to endothelial nitric oxide synthase in the regulation of endothelial function and blood pressure [Příspěvek inzulinu a signalizace Akt1 k endoteliální syntáze oxidu dusnatého v regulaci endoteliální funkce a krevního tlaku]. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. Studie fáze I intravenózního inhibitoru PI3K kopanlisibu u japonských pacientů s pokročilými nebo refrakterními solidními nádory. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 is a highly selective intravenous PI3K inhibitor with potent p110α and p110δ activities in tumor cell lines and xenograft models. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Studie fáze 2A copanlisibu, nového inhibitoru PI3K, u pacientů s indolentním lymfomem. Blood. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Loss of class IA PI3K signaling in muscle leads to impaired muscle growth, insulin response, and hyperlipidemia. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Divergentní regulace jaterního metabolismu glukózy a lipidů fosfoinositid 3-kinázou prostřednictvím Akt a PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. Otevřená studie fáze II buparlisibu (BKM120) u pacientů s relabovaným a refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem. Blood. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. Studie fáze II kombinace BKM120 (buparlisib) a bevacizumabu u pacientů s relabovaným/refrakterním multiformním glioblastomem (GBM). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Management of adverse events associated with idelalisib treatment-expert panel opinion. Leuk Lymphoma. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: studie fáze 2 prokazující klinickou aktivitu duvelisibu u pacientů s dvojitě refrakterním indolentním nehodgkinským lymfomem. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Pochopení, rozpoznání a zvládání toxicity cílené protinádorové léčby. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Screeningové dotazníky zdravotního stavu pacientů. http://www.phqscreeners.com. Přístup 2. října 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. KI intolerance study: a phase 2 study to assess safety and efficacy of TGR-1202 in pts with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are intolerant to prior BTK or PI3K-delta inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.