Targeting JAK

Inhibitory Janusovy kinázy (JAK) jsou malé molekuly o velikosti přibližně 400 Da, které lze podávat jako perorální léky. Navíc se snadno dostanou do nitra buněk a přímo inhibují intracelulární signální molekuly (Jegatheeswaran et al., 2019). Různé inhibitory JAK mají různé cíle: Tofacitinib se zaměřuje na JAK1-JAK3, baricitinib na JAK1 a JAK2, upadacitinib a filgotinib na JAK1, peficitinib na JAK3 a JAK1 a decernotinib na JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Výsledky klinických studií fáze IIb a fáze III prokázaly významnou klinickou účinnost a bezpečnost tofacitinibu (5 a 10 mg bid) u pacientů s RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Ve srovnání s placebem a MTX byla v obou ramenech léčby tofacitinibem pozorována významně vyšší míra odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70. Někteří účastníci také dosáhli nízké aktivity onemocnění s DAS28 (CRP) < 3,2 a klinické remise DAS28 (CRP) < 2,6 v obou studiích při obou dávkách. Kromě toho byla kombinovaná léčba tofacitinibem a MTX non-inferiorní ve srovnání s léčbou kombinací adalimumabu a MTX, ale monoterapie tofacitinibem byla non-inferiorní po 6 a 12 měsících trvání léčby (Tanaka et al., 2015). V RCT fáze III ORAL Scan byla hodnocena trvalost odpovědi (včetně klinické účinnosti, strukturální progrese a bezpečnosti) tofacitinibu u pacientů s aktivní RA, kteří nedostatečně reagovali na MTX (MTX-IR). Výsledky ukázaly výsledky účinnosti a bezpečnosti do 24. měsíce ukončené RCT (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib selektivně cílí na JAK1 a JAK2. Ve studiích fáze IIb a fáze III byla prokázána účinnost baricitinibu, neboť bylo dosaženo vyšších hodnot ACR20, 50 a 70 při dávkách 2 i 4 mg baricitinibu (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Nízká aktivita onemocnění (DAS28 < 3,2) a remise (DAS < 2,6) byly rovněž zřejmé a při dávkování 4 mg bylo dosaženo maximální účinnosti, což se projevilo rychlými a významnými klinickými výsledky. Účinnost baricitinibu plus MTX navíc převyšovala účinnost adalimumabu plus MTX u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na MTX (Fleischmann et al., 2017). V červnu 2018 byl schválen pro léčbu středně až těžce aktivních pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na jeden nebo více léků proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNFis).

Inhibitor JAK1 Upadacitinib je navržen tak, aby s velkou účinností cílil na JAK-1 namísto JAK-2 nebo JAK-3. Upadacitinib je určen pro léčbu pacientů s RA se středně těžkou až těžkou aktivitou. U osob se stabilním pozadím MTX, ale nedostatečnou odpovědí na MTX, vykazoval upadacitinib výraznou klinickou účinnost v ACR20, ACR50, ACR70 a DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Studie fáze IIb s dávkováním upadacitinibu (až 18 mg dvakrát denně) prokázala na dávce závislé zlepšení u pacientů s RA refrakterních na anti-TNF biologika, které bylo srovnatelné s jinými inhibitory JAK, jako jsou baricitinib a tofacitinib (Kremer et al., 2016). Ve studiích fáze IIb a fáze III prokázal upadacitinib (podávání 15 a 30 mg denně) významné zlepšení skóre ACR20, ACR50, ACR70 a DAS28CRP u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na DMARDS a předchozí biologika (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Navazující klinická studie fáze III navíc ukázala, že ve srovnání s těmi, kteří pokračovali v předchozích dávkách MTX, bylo u pacientů s RA, kteří netolerovali MTX, pozorováno převedení na monoterapii upadacitinibem (15 nebo 30 mg denně) bez současného podávání MTX s širokým rozsahem výsledků účinnosti v klinických indikacích a symptomech (Smolen et al., 2019).

Filgotinib je inhibitor JAK1. Studie ukázaly, že 200 mg je maximální denní dávka filgotinibu s farmakodynamickou odpovědí, a proto je v současné době ve studii DARWIN fáze IIb přijata denní dávka filgotinibu v rozmezí 50 až 200 mg (Namour et al., 2015). Ve studii fáze IIb s určením dávky vyvolal filgotinib v dávce 50, 100 nebo 200 mg jako přídatná léčba k MTX u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na MTX jasně závislý a trvalý účinek na příznaky a symptomy RA až do 24. týdne (Westhovens et al., 2017). Další studie fáze IIb s filgotinibem ukázaly výsledky závislé na dávce, přičemž nejvýznamnější výsledky byly u dávky 100 mg bid. Vyšší hodnota ACR20/50 byla pozorována u všech dávek po 12 týdnech a udržovala se po 24 týdnech při monoterapii filgotinibem (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). V těchto studiích je filgotinib spojen nejen s rychlým nástupem zlepšení stavu RA, ale je také schopen dosáhnout lepších výsledků hlášených pacientem (PRO) a kvality života související se zdravím (HRQoL) během 24týdenní léčby (Genovese et al., 2018b).

Filgotinib cílí na JAK1 a JAK3, přičemž je více selektivní pro JAK3 a zřídka účinný pro JAK2. Ve studiích fáze IIb vykazovali pacienti s RA, ale refrakterní na více DMARDs, kteří dostávali jednou denně 25, 50, 100, resp. 150 mg plus omezené množství DMARDs, v závislosti na dávce rychlost ACR20 ve 12. týdnu (Genovese et al., 2017). A monoterapie peficitinibem (100-150 mg) prokázala klinickou účinnost u pacientů s MTX-IR v dávkách po 12 týdnech, pokud jde o skóre ACR20, 50 a DAS28 (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Vyšší procento ACR bylo zjištěno u pacientů s RA s DMARD- a MTX-IR, i když bez statistické významnosti (Kivitz et al., 2017). Peficitinib se tedy doporučuje k léčbě pacientů se středně až těžce aktivní RA, kteří vykazují nedostatečnou odpověď na MTX nebo jiné DMARDs nebo je netolerují. Dekernotinib selektivně cílí na JAK3. Ve studii fáze II/IIb byla zjištěna účinnost dekernotinibu (50-150 mg bid) v monoterapii s významným skóre ACR 20/50/70 a DAS28 ve srovnání s placebem u pacientů s neúspěšnou léčbou DMARD (Fleischmann et al., 2015). Kromě toho byla klinická účinnost a bezpečnost zjištěna také v kombinaci s dekernotinibem a MTX v randomizovaných kontrolních studiích fáze II/IIb (Genovese et al., 2016c). V pozdější randomizované multicentrické studii fáze IIb byla k hodnocení časných patologických změn kloubů přijata magnetická rezonance. Dekernotinib (100, 150, 200 mg q.d. nebo 100 mg b.i.d.) v kombinaci s podávanými stabilními DMARDs snížil synovitidu a osteitidu hodnocenou pomocí MRI u pacientů s RA se selháním odpovědi na jediný DMARD a došlo k odpovědi závislé na dávce v ACR20/50/70, DAS28 skóre a RA MRI skórovacím systému (Genovese et al., 2016d).