od Ros Wood

Agonisté GnRH jsou skupinou léků, které se používají k léčbě žen s endometriózou již více než 20 let . Jedná se o modifikované verze přirozeně se vyskytujícího hormonu známého jako gonadotropin uvolňující hormon, který pomáhá řídit menstruační cyklus.

Všechny agonisty GnRH jsou si chemicky velmi podobné, ale dodávají se v různých formách:

• tříměsíční injekce
• měsíční injekce
• denní injekce
• nosní sprej

Názvy, formy a doporučené dávkování agonistů GnRH používaných u endometriózy jsou uvedeny v následující tabulce.

Při použití v kombinaci s přídatnými léky (viz níže) jsou agonisté GnRH bezpeční, účinní a většina žen je obecně dobře snáší .

Jak působí

Všichni agonisté GnRH působí naprosto stejně. Při nepřetržitém užívání po dobu delší než 2 týdny zastavují produkci estrogenu řadou mechanismů. Tím zbaví endometriální implantáty estrogenu, což způsobí jejich neaktivitu a degeneraci.

Většina žen přestane krvácet do 2 měsíců od zahájení léčby. U některých se však přibližně 10-14 dní po zahájení léčby objeví 3-5denní vaginální krvácení nebo špinění.

Zlepšení příznaků byste měla zaznamenat během 4-8 týdnů od zahájení léčby, ale u některých žen dojde během prvních 2 týdnů k přechodnému zhoršení příznaků. Je to proto, že chvíli trvá, než se tělo vyčistí od produkce hormonů, a během této fáze se hladina estrogenu skutečně zvýší, a může tedy stimulovat onemocnění, dokud nenastoupí stabilizační účinek agonisty GnRH.

Návrat ovulace a menstruace je velmi variabilní. Většina žen dostane menstruaci do 4-6 týdnů od posledního nástřiku buserelinu nebo nafarelinu nebo do 6-10 týdnů od poslední injekce goserelinu, leuprorelinu nebo triptorelinu.

Dávkování

Agonista GnRH
V současné době je obvyklá délka léčby agonistou GnRH 3-6 měsíců. V Německu však byla schválena 12měsíční léčba s přídavkem (5 mg norethisteronu denně) a v budoucnu tak mohou učinit i další země.

Tříměsíční léčba může zmírnit příznaky bolesti stejně účinně jako šestiměsíční léčba , ale zdá se, že léčba po dobu 6 měsíců vede k delší prodlevě před návratem příznaků.

Způsob podání a dávkování se liší podle použitého léku, jak je uvedeno v následující tabulce.

.

Generický název	Značka	Forma	Dávkování
Buserelin	Suprecur	Nasální sprej	Buserelin se dodává v pumpičce s nosním sprejem. Doporučené dávkování jsou dva střiky do každé nosní dírky každých 8 hodin (3x denně).
Buserelin	Suprerecur injekční	Denní injekce	Denní injekce buserelinu začínají dávkou 200 mikrogramů a zvyšují se až na maximální dávku 500 mikrogramů. Konečná dávka je minimální dávka potřebná ke zmírnění příznaků bolesti.
Goserelin	Zoladex	Měsíční nebo tříměsíční injekce	Goserelin je vložen do malého biologicky rozložitelného implantátu o velikosti zrnka rýže. Implantát se jednou měsíčně vstřikuje pod kůži v dolní polovině břicha.
Leuprorelin, leuprolid	Lupron Depot	Měsíční injekce	Leuprorelin se dodává jako měsíční nebo, tříměsíční, injekce, která se vstřikuje pod kůži břicha nebo paže nebo někdy do hýžďových nebo stehenních svalů.
Leuprorelin, leuprolid	Prostap SR	Měsíční injekce	Leuprorelin se dodává jako měsíční nebo, tříměsíční, injekce, která se aplikuje pod kůži břicha nebo paže, nebo někdy do hýžďových nebo stehenních svalů.
Leuprorelin, leuprolid	Enanton	Měsíční injekce	Leuprorelin se dodává jako měsíční nebo, tříměsíční, injekce, která se aplikuje pod kůži břicha nebo paže, nebo někdy do hýžďových nebo stehenních svalů.
Leuprorelin, leuprolid	Lucrin Depot	Měsíční injekce	Leuprorelin se dodává jako měsíční nebo, tříměsíční, injekce, která se aplikuje pod kůži břicha nebo paže, nebo někdy do hýžďových nebo stehenních svalů.
Leuprorelin, leuprolid	Trenantone-Gyn	Tříměsíční injekce	Leuprorelin se dodává jako měsíční nebo, tříměsíční, injekce, která se aplikuje pod kůži břicha nebo paže, nebo někdy do hýžďových nebo stehenních svalů.
Naferelin	Synarel	Nasální sprej	Nafarelin se dodává v pumpičce s nosním sprejem. Doporučené dávkování je jeden nástřik pumpičky do jedné nosní dírky ráno a jeden nástřik do druhé nosní dírky večer každý den. U několika žen doporučené dávkování nezastaví menstruaci. Pokud u těchto žen příznaky přetrvávají, lze dávku zvýšit na jeden sprej do obou nosních dírek ráno a večer.
Naferelin	Synarella	Nasální sprej	Nafarelin se dodává v pumpičce s nosním sprejem. Doporučené dávkování je jeden nástřik pumpičky do jedné nosní dírky ráno a jeden nástřik do druhé nosní dírky večer každý den. U několika žen doporučené dávkování nezastaví menstruaci. Pokud u těchto žen příznaky přetrvávají, lze dávku zvýšit na jeden sprej do obou nosních dírek ráno a večer.
Triptorelin	Decapeptyl SR	Měsíční a tříměsíční injekce	Triptorelin se dodává jako injekce, která se aplikuje pod kůži nebo do hýžďového svalu jednou měsíčně nebo jednou za tři měsíce.
Triptorelin	Gonapeptyl	Měsíční injekce	Triptorelin se dodává jako injekce, která se aplikuje pod kůži nebo do hýžďového svalu jednou měsíčně nebo jednou za tři měsíce.

Léčbu byste měla zahájit v prvních 2-4 dnech menstruace, aby se minimalizovala pravděpodobnost užívání léku v těhotenství. Pokud existuje jakákoli možnost, že byste mohla být těhotná, neměla byste léčbu zahajovat.

Za většiny okolností není pravděpodobné, že byste během užívání agonisty GnRH otěhotněla. Nicméně vzhledem k možnosti, že může dojít k potratu nebo abnormalitám u vyvíjejícího se plodu, se doporučuje, abyste během léčby používala nehormonální formy antikoncepce (kondom nebo diafragmu nebo obojí).

Přídavná léčba
Mnoho gynekologů doporučuje, abyste užívala také přídavnou léčbu, která zmírňuje nežádoucí účinky agonistů GnRH nebo jim dokonce předchází (viz níže). Add-back terapie zahrnuje užívání jednoho z následujících léků současně s agonisty GnRH: nízká dávka estrogenu, nízká dávka progestinu nebo samotný tibolon. Používané dávky jsou malé, takže nesnižují účinnost agonisty GnRH.

Pokud vám váš gynekolog nepředepíše add-back terapii, můžete o ni požádat.

Nežádoucí účinky

Symptomy menopauzálního typu
Nežádoucí účinky agonistů GnRH jsou z velké části důsledkem nízké hladiny estrogenu v těle, takže se obvykle omezují na příznaky spojené s menopauzou.

Nežádoucí účinky jsou běžné a většina žen pocítí alespoň jeden nebo dva. Závažnost nežádoucích účinků se pohybuje od mírných po závažné a některé ženy je budou považovat za nesnesitelné.

Většina žen bude mít návaly horka nebo noční pocení nebo obojí. Dalšími častými nežádoucími účinky jsou:

• nespavost
• snížené libido
• bolesti hlavy
• výkyvy nálad
• suchost pochvy

.

• zmenšení velikosti prsou
• zvětšení velikosti prsou
• akné
• bolesti svalů
• závratě
• deprese.

Příznaky menopauzálního typu obvykle brzy po ukončení léčby vymizí.

“ Rady, jak se vyrovnat s nežádoucími účinky farmakologické léčby

Řednutí kostí
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem léčby agonisty GnRH je řídnutí kostí, zejména kostí páteře.

Matrix, která tvoří naše kosti, se neustále odbourává a regeneruje. Když je hladina estrogenu v těle nízká, rychlost odbourávání je větší než rychlost regenerace, takže kostní matrix se stává méně hustou nebo tenčí. Pokles hustoty kostí je na konci 6měsíční léčby obvykle asi 4-6 %.

Předpokládá se, že většina kostí ztracených během léčby se zregeneruje do 6 měsíců od ukončení léčby a že 18-24 měsíců po ukončení léčby je pravděpodobně většina, ne-li všechny ztracené kosti nahrazeny. Jednorázová šestiměsíční léčba proto obvykle nebude pro ženy s normální hustotou kostní hmoty škodlivá. U žen s rizikem vzniku tohoto onemocnění by však léčba agonisty GnRH mohla predisponovat ke vzniku osteoporózy.

Osteoporóza (křehké kosti) je závažné onemocnění, které může vážně ovlivnit kvalitu života. V její těžší formě dochází ke spontánnímu lámání kostí, zejména kostí páteře a kyčlí. V méně závažné formě mohou být kosti pouze náchylnější ke zlomení. U většiny z nás se osteoporóza v určitém stupni projeví po menopauze, proto je důležité, abychom před menopauzou ztráceli hustotu kostí co nejméně.

Nejdůležitějším rizikovým faktorem osteoporózy je výskyt tohoto onemocnění u blízkého příbuzného, například u babičky nebo matky. Pokud u vás může být riziko vzniku osteoporózy, měla byste před zahájením léčby zvážit vyšetření kostní hustoty.

Přínosy add-back terapie
Add-back terapie může snížit vedlejší účinky menopauzálního typu léčby agonisty GnRH, což může učinit život během léčby snesitelnějším. Ještě důležitější je, že může mít dlouhodobý přínos tím, že zabraňuje nebo minimalizuje řídnutí kostí spojené s léčbou samotným agonistou GnRH.

Další
U několika žen se objeví podráždění nosu, pokud používají sprejovou pumpu s buserelinem nebo nafarelinem, nebo modřiny a podráždění kůže v okolí místa vpichu, pokud používají injekce goserelinu, leuprorelinu nebo triptorelinu.

Účinnost při symptomech bolesti

Všechny agonisty GnRH působí stejně, takže jsou stejně účinné při regresi endometriálních implantátů a snižování symptomů pánevní bolesti . Zdá se, že jsou přinejmenším stejně účinné jako progestiny při zmírňování bolesti .

Použití před operací
Agonisté GnRH by se neměli používat před operací ke snížení rozsahu onemocnění peritonea (povrchových implantátů). Snížení počtu a velikosti implantátů může ztížit operaci tím, že chirurg hůře vidí, kde je onemocnění přítomno .

Léčba agonisty GnRH před operací může snížit pravděpodobnost recidivy ovariálních endometriomů , ale důkazy jsou sporné .

Použití po operaci
Šestiměsíční léčba agonisty GnRH bezprostředně po operaci snižuje míru recidivy příznaků , a prodlužuje dobu, než se příznaky vrátí . Je také účinnější při zvládání bolesti související s endometriózou po operaci než používání perorální antikoncepce stejným způsobem . Výhody mohou být zvláště důležité pro ženy s aktivním peritoneálním onemocněním .

Použití při recidivující endometrióze
Pokud máte recidivující onemocnění, můžete podstoupit další cykly léčby agonisty GnRH, ale je třeba pečlivě zvážit dávkování a délku doby mezi jednotlivými cykly, aby se minimalizovala pravděpodobnost ztráty kostní denzity v dlouhodobém horizontu .

Zeslabení kostí může být při druhém cyklu léčby méně výrazné ve srovnání s prvním . Kromě toho může add-back terapie snížit riziko řídnutí kostí a umožnit opakovanou, přerušovanou nebo dokonce nepřetržitou léčbu po dobu až 2 let .

Účinnost při neplodnosti

Agonisté GnRH – stejně jako všechny hormonální léčby endometriózy – nezlepšují vaše šance na početí, bez jakýchkoli reprodukčních technik, takže by neměly být používány jako léčba neplodnosti.

Sledování

Přibližně 6-8 týdnů po zahájení léčby agonisty GnRH byste měla navštívit svého gynekologa a probrat s ním, jak léčba postupuje. Neváhejte kontaktovat svého gynekologa, pokud se mezi plánovanými návštěvami vyskytnou jakékoli problémy.

Těhotenství a kojení

Agonisté GnRH by se neměli užívat během těhotenství.
Agonisté GnRH se v malém množství vyskytují v mateřském mléce, proto by se neměli užívat během kojení.

Interakce

Agonisté GnRH mohou interagovat s jinými léky. Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, včetně nepředepsaných léků, jako jsou doplňkové terapie nebo bylinná léčba.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Sborník příspěvků k problematice endometriózy: Zprávy o léčbě endometroidní endometrie v České republice: Lunenfeld B (ed). GnRH analogy v lidské reprodukci. Velká Británie: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Efficacy of every-other-day administration of conugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on gonadotropin-releasing hormone agonists treatment in women with endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospective randomized double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. In: The Cochrane Library, Issue 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Vliv předoperační léčby agonisty gonadotropin uvolňujícího hormonu na laparoskopickou excizi ovariálních endometriotických cyst. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Kombinovaná léčba endometriózy. Agonisté GnRH a laparoskopická operace. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneva, Switzerland, 1999: abstract 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

Děkujeme za recenzi tohoto článku před jeho zveřejněním

Karl-Werner Schweppe, profesor a vedoucí oddělení, Ammerland Clinic, Německo
Andrew Prentice, univerzitní docent a konzultant gynekolog, Cambridge University, Velká Británie
Bruno Lunenfeld, emeritní profesor, Bar Ilan University, Izrael

.