FENYTOIN JAKO PRVNÍ VOLBA U PACIENTEK S EPILEPSIÍ?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Objective: Fenytoin (PHT) je jedním z léků první volby u několika epileptických syndromů, především u parciálních epilepsií, u nichž je účinný stejně jako karbamazepin a fenobarbital. Jako u každého jiného antiepileptického léku (AED) však nejsou vzácné nepříjemné vedlejší účinky. Cílem této studie je zhodnocení dermatologických potíží souvisejících s chronickým užíváním PHT u pacientek. Metoda: V letech 1990-93 bylo na Multidisciplinární klinice pro epilepsii v našem státě vyšetřeno 731 nových pacientek. V tomto vzorku bylo v době prvního vyšetření 283 uživatelů AED. Bylo identifikováno 61 pacientek užívajících PHT. Užívaly PHT v dávce od 100 do 300 mg denně, v režimu monoterapie nebo polyterapie, v průběhu 1-5 předchozích let. Výsledky: Více než 50 % vzorku vykazovalo hrubé rysy obličeje tvořené kombinací několika stupňů akné, hirsutismu a hyperplazie dásní. Závěr: Závěr: S výjimkou naléhavých situací by PHT neměla být předepisována jako první možnost léčby pacientek s epilepsií, protože nezřídka jsou kosmetické vedlejší účinky sociálně hendikepující více než samotný epileptický syndrom.

KLÍČOVÁ SLOVA: epilepsie, fenytoin, hyperplazie dásní, hirsutismus.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Cíl: Fenitoína (PHT) é uma das principais drogas no tratamento de epilepsias diversas, principalmente as parciais, para a qual ela é tão eficaz quanto carbamazepina e fenobarbital. Entretanto, como qualquer outra droga anti-epiléptica (DAE) da atualidade, efeitos desagradáveis não são raros. Cílem této studie je zhodnotit dermatologické účinky spojené s dlouhodobým užíváním PHT u pacientek. Metoda: V letech 1990-93 bylo na Multidisciplinární klinice pro epilepsii/SUS ve Florianópolisu/SC přijato k vyšetření 731 nových pacientů. Z nich 238 již užívalo AED a 61 žen užívalo fenytoin v dávce 100-300 mg/den v monoterapii nebo polyterapii po dobu 1-5 let. Výsledky: Více než 50 % pacientů vykazovalo hrubé změny v obličeji, které vznikly kombinací různě závažného akné, hirsutismu a hyperplazie dásní. Závěr: S výjimkou naléhavých situací by se PHT neměla používat jako první volba při léčbě žen s epilepsií; její časté dermatologické nežádoucí účinky způsobují větší zdravotní a sociální otřesy než samotná epilepsie.

KLÍČOVÁ SLOVA: epilepsie, fenytoin, hyperplazie dásní, hirsutismus.

Všeobecně je známo, že fenytoin (PHT) je účinný v léčbě několika epileptických syndromů, speciálně u parciálních epilepsií1. Je však spojen s mnoha nežádoucími špatnými účinky a poměrně časté jsou kosmeticko-dermatologické potíže. Od doby, kdy Kimball v roce 1939 poprvé popsal gingivální hyperplazii (GH) jako vedlejší účinek PHT, bylo vyvinuto mnoho úsilí, jak se k tomuto projevu přiblížit. Patogeneze GH je stále diskutabilní a ve snaze objasnit tuto problematiku bylo vytvořeno několik teorií. Mezi nejpravděpodobnější patří nedostatek IgA v séru a slinách vedoucí k lokálním imunitním reakcím2; snížená hladina kyseliny listové v séru způsobující zhoršení stavu gingiválního sakulárního epitelu3 a nízká hladina Ca+ v gingiválních fibroblastech4.

Mimo to může PHT vyvolat rozsáhlý seznam nepříjemných vedlejších účinků, jako jsou teratogenita, kognitivní poruchy, kožní syndromy, metabolické a hematologické poruchy; kosmetické vedlejší účinky však patří mezi společensky nejnežádanější5-7. Častým neskrývaným znakem dlouhodobého užívání PHT je například hirsutismus, který poprvé kritizoval Kerr v roce 19758. Od té doby se k tomuto významnému negativnímu aspektu vyjádřilo jen velmi málo neurologů a paradoxně nebyl nikdy zohledněn při hodnocení kvality života epileptického pacienta.

Doufáme, že do éry moderní epileptologie se podaří přidat několik průniků a připustit myšlenku sociálně stigmatizujících následků v důsledku užívání PHT.

METODA

V kohortové studii s tříletým longitudinálním sledováním v letech 1990-93 bylo v ambulantní multidisciplinární klinice pro epilepsii (MCE) brazilské národní zdravotní služby vyšetřeno 731 nových pacientů za účelem vyšetření záchvatů. Celý tento vzorek byl vyšetřen multidisciplinárním týmem složeným z neurologie, psychiatrie, psychologie, ošetřovatelství a sociálních pracovníků. Byli identifikováni všichni pacienti, kteří dříve užívali antiepileptické léky (AED). Byly odděleny ty pacientky, u nichž se vyskytly jednoznačné dermatologické potíže, a byla provedena korelace s předchozí léčbou. Jako hlavnízařazovací kritérium byla stanovena přítomnost PHT jako jediného příčinného faktoru pro shluk dermatologických vedlejších účinků spolu s minuciózním posouzením klinických nálezů multidisciplinárním týmem.

Výsledky

Mezi 283 pacienty užívajícími AED bylo 61 uživatelek PHT v monoterapii nebo polyterapii, v dávce od 100 do 300 mg denně. Průměrná doba užívání PHT před vstupním hodnocením byla 3 roky a 7 měsíců. Průměrný věk byl 32 let (14 až 56 let). Většina vzorku, 52,46 % (32 pacientů), vykazovala bizarní rysy obličeje v celé škále závažnosti. V podstatě se jednalo o kombinaci akné, hirsutismu a hyperplazie dásní (obr. 1). Halitóza sekundárně způsobená krvácením z dásní byla pozoruhodná u naprosté většiny této skupiny.

DISKUSE

Na úvod bychom rádi zdůraznili náš souhlas s tím, že PHT je významným a dostupným antiepileptikem. Ve skutečnosti na MCE předepisujeme PHT jako lék první volby mnoha pacientům trpícím epilepsií. Bohužel neexistuje žádná bezpečná strana, protože seznam nežádoucích účinků PHT, stejně jako jakéhokoli jiného AED, je rozmanitý. Jako časté dlouhodobé komplikace užívání PHT byly hlášeny ochromující kombinace hirsutismu a zhrubnutí obličeje se ztluštěním podkoží. Rovněž existuje tendence, že GH je spojena s vysokými sérovými hladinami léku a délkou léčby9. Bylo však pozoruhodné vidět velmi málo zpráv na toto důležité téma. V naší studii například více než 50 % uživatelek epileptických léků vykazovalo nežádoucí vlastnosti jako neblahý důsledek léčby. Na rozdíl od často pozorovaných změn se tyto nepříjemné vedlejší účinky nevrátily k normálu a ponechaly pacientkám tento celoživotní šrám. A nyní musí tito již stigmatizovaní pacienti žít nejen s abnormálními jevy svého mozku, ale také s těmito iatrogenními a společensky omezujícími vedlejšími účinky. Mnoho nešťastných pacientů vykazovalo vzhled „ošklivého člověka“, který jsme definovali jako rasputinskou facies. Většina z nich se neúspěšně snažila udržet si okouzlující ženský vzhled, s nekonečným holením, v důsledku hrubě deformovaného zarostlého obličeje. Podivný vzhled vytvářely zhrublé rysy obličeje, kde GH byl jasnou příčinou několika krvácivých epizod vyvolaných žvýkáním nebo čištěním zubů. Zápach z úst se tak stal přirozenou vůní, kterou vykazovala většina těchto pacientů. Také bylo něco neskutečného všimnout si, že těmto příznakům nikdo, včetně lékařů, nevěnoval pozornost. Značná část tohoto vzorku byla vystavena chronické a nesmírně nákladné psychologické, stomatologické a dermatologické léčbě, což vydává svědectví o značné části naší panující nevědomosti a následném nerozpoznání tak zjevné etiologie. Možná, že pro mnoho lékařů, pacientů a také jejich příbuzných je epilepsie stále označována za strašlivý celoživotní stav. A tak jsou tyto vulgární vedlejší účinky obvykle opomíjeny nebo nesprávně interpretovány jako jakási přirozená daň, kterou musí pacienti s epilepsií zaplatit, aby se zbavili záchvatů10.

Souvislost mezi těmito kosmetickými účinky a nedostatečnými znalostmi o epilepsii ještě zhoršila psychickou kulisu mezi pacienty s epilepsií a jejich interakci ve společnosti. Lékařský a společenský význam přikládaný těmto změnám se liší místo od místa a lékaři jsou náchylní věnovat těmto vedlejším účinkům pozornost nebo ne v závislosti na prostředí, ve kterém vyrůstali a kde se naučili lékařským dovednostem. Nelze tedy očekávat, že lékaři z různých rodů budou mít před takovou situací stejný postoj a názor.

Nakonec by si naši čtenáři měli všimnout, že jako Brazilci patříme k latinskému kmeni, kde je dobrý vzhled důležitý pro aktivní společenský život. Možná, že tento aspekt představuje zaujatou stránku naší studie. Domníváme se však, že umělá ošklivost nepomáhá lidem trpícím epilepsií získat lepší kvalitu života, a to bez ohledu na to, v jaké společnosti žijí. Z těchto důvodů se domníváme, že s výjimkou naléhavých případů by PHT neměla být používána jako první možnost léčby pacientek s epilepsií, protože dermatologické vedlejší účinky jsou obvykle více společensky handicapující než samotný epileptický syndrom.

1. Treiman DM. Účinnost a bezpečnost antiepileptik: přehled kontrolovaných studií. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. Epilepsie z nedostatku IgA a léčba hydantoiny. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Vliv kyseliny listové na recidivu fenytoinem indukovaného zarůstání dásní po gengivektomii. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Vliv fenytoinu na cytoplazmatickou hladinu volného Ca+ v lidských gingiválních fibroblastech. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Stav parodontu dospělých epileptiků dlouhodobě léčených fenytoinem nebo karbamazepinem. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Chronická antiepileptická toxicita: přehled. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilepsia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: přehodnocení nezbytné (dopis). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlík F, Kolínová M, Zvárová J, Patzelová V. Fenytoin jako rizikový faktor hyperplazie dásní. Ther Drug Mon 1995;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Alternativní medicína u pacientů s epilepsií v Santa Catarině v jižní Brazílii. Epicadec News 1998;12:12-16.