Erbitux
Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech etikety:
- Infuzní reakce .
- Kardiopulmonální zástava .
- Pulmonální toxicita .
- Dermatologická toxicita .
- Hypomagnezémie a elektrolytové abnormality .
Zkušenosti z klinických studií
Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.
Údaje popsané v části Upozornění a opatření odrážejí expozici přípravku ERBITUX u 1373 pacientů s SCCHN nebo CRC zařazených do klinických studií a léčených doporučeným dávkováním po dobu s mediánem 7 až 14 týdnů .
Mezi nejčastější nežádoucí účinky v klinických studiích přípravku ERBITUX (incidence ≥25 %) patří kožní nežádoucí účinky (včetně vyrážky, pruritu a změn nehtů), bolesti hlavy, průjem a infekce.
Karcinom hlavy a krku (SCCHN)
V kombinaci s radioterapií
Bezpečnost přípravku ERBITUX v kombinaci s radioterapií ve srovnání se samotnou radioterapií byla hodnocena ve studii BONNER. Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ERBITUX u 420 pacientů s lokálně nebo regionálně pokročilou SCCHN. ERBITUX byl podáván v doporučeném dávkování (400 mg/m² počáteční dávky, následně 250 mg/m² týdně). Pacienti obdrželi medián 8 infuzí (rozmezí 1 až 11) .
Tabulka 2 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků ve studii BONNER.
Tabulka 2: Vybrané nežádoucí reakce u ≥ 10 % pacientů s lokoregionálně pokročilou SCCHN (BONNER)a
| Nežádoucí reakce | ERBITUX s radioterapií (n=208) |
Samotná radioterapie (n=212) |
||
| Stupně 1-.4b | Třídy 3 a 4 | Třídy 1-4 | Třídy 3 a 4 | |
| Všeobecné | ||||
| Astenie | 56 | 4 | 49 | 5 |
| Horečka | 29 | 1 | 13 | 1 |
| Bolest hlavy | 19 | <1 | 8 | <1 |
| Mrazeníc | 16 | 0 | 5 | 0 |
| Infuzní reakced | 15 | 3 | 2 | 0 |
| Infekce | 13 | 1 | 9 | 1 |
| Gastrointestinální | ||||
| Nausea | 49 | 2 | 37 | 2 |
| Emesis | 29 | 2 | 23 | 4 |
| Průjem | 19 | 2 | 13 | 1 |
| Dyspepsie | 14 | 0 | 9 | 1 |
| Metabolismus a výživa | ||||
| Úbytek hmotnosti | 84 | 11 | 72 | 7 |
| Dehydratace | 25 | 6 | 19 | 8 |
| Zvýšená alaninová transamináza | 43 | 2 | 21 | 1 |
| Zvýšená aspartátová transaminázae | 38 | 1 | 24 | 1 |
| Zvýšená alkalická fosfatázae | 33 | <1 | 24 | 0 |
| Respirační | ||||
| Faryngitida | 26 | 3 | 19 | 4 |
| Dermatologický | ||||
| Akneiformní Rashf | 87 | 17 | 10 | 1 |
| Radiační dermatitida | 86 | 23 | 90 | 18 |
| Reakce v místě aplikace | 18 | 0 | 12 | 1 |
| Pruritus | 16 | 0 | 4 | 0 |
| aNepříznivé reakce vyskytující se u ≥ 10 % pacientů v rameni s kombinací ERBITUX a s vyšší četností (≥ 5 %) ve srovnání s ramenem se samotným ozařováním. bNežádoucí reakce byly hodnoceny pomocí NCI CTC, verze 2.0. cVčetně případů hlášených také jako infuzní reakce. dInfuzní reakce definována jako jakákoli příhoda popsaná kdykoli během klinické studie jako „alergická reakce“ nebo „anafylaktoidní reakce“ nebo jakákoli příhoda, která se vyskytla v první den podávání dávky, popsaná jako „alergická reakce“, „anafylaktoidní reakce“, „horečka“, „zimnice“, „zimnice a horečka“ nebo „dušnost“. eNa základě laboratorních měření, nikoliv hlášených nežádoucích reakcí, se počet subjektů s testovanými vzorky pohyboval v rozmezí 205-206 pro rameno ERBITUX s radioterapií; 209-210 pro rameno se samotnou radioterapií. fAkneiformní vyrážka definovaná jako jakákoliv událost popsaná jako „akné“, „vyrážka“, „makulopapulózní vyrážka“, „pustulózní vyrážka“, „suchá kůže“ nebo „exfoliativní dermatitida“. |
||||
Celkový výskyt pozdní radiační toxicity (jakéhokoli stupně) byl vyšší u pacientů, kteří dostávali přípravek ERBITUX v kombinaci s radioterapií, ve srovnání se samotnou radioterapií. Postižena byla tato místa: slinné žlázy (65 % oproti 56 %), hrtan (52 % oproti 36 %), podkoží (49 % oproti 45 %), sliznice (48 % oproti 39 %), jícen (44 % oproti 35 %), kůže (42 % oproti 33 %). Výskyt pozdní radiační toxicity 3. nebo 4. stupně byl podobný ve skupinách se samotnou radioterapií a ve skupině s ERBITUXem s radioterapií.
V kombinaci s léčbou na bázi platiny a fluorouracilem
Bezpečnost přípravku cetuximab v kombinaci s léčbou na bázi platiny a fluorouracilem nebo se samotnou léčbou na bázi platiny a fluorouracilem byla hodnocena ve studii EXTREME. Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku s cetuximabem u 434 pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastazujícím SCCHN. Vzhledem k tomu, že přípravek ERBITUX poskytuje přibližně o 22 % vyšší expozici ve srovnání s přípravkem cetuximab, mohou níže uvedené údaje podhodnocovat výskyt a závažnost nežádoucích účinků očekávaných u přípravku ERBITUX v této indikaci; snášenlivost doporučené dávky však podporují údaje o bezpečnosti z dalších studií přípravku ERBITUX . Cetuximab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 400 mg/m² a následně 250 mg/m² týdně. Pacienti obdrželi medián 17 infuzí (rozmezí 1 až 89) .
Tabulka 3 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků ve studii EXTREME.
Tabulka 3: Vybrané nežádoucí reakce u ≥ 10 % pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickou SCCHN (EXTREME)a
| Nežádoucí reakce | Cetuximab s platinou-na bázi platiny a fluorouracilem (n=219) |
Samostatná léčba na bázi platiny a fluorouracilu (n=215) |
|||
| Stupně 1-4b | Stupně 3 a 4 | Stupně 1-4 | Třídy 3 a 4 | ||
| Oko | |||||
| Konjunktivitida | 10 | 0 | 0 | 0 | |
| Gastrointestinální | |||||
| Nausea | 54 | 4 | 47 | 4 | |
| Průjem | 26 | 5 | 16 | 1 | |
| Všeobecné a správní místo | |||||
| Pyrexie | 22 | 0 | 13 | 1 | |
| Infuzní reakcec | 10 | 2 | <1 | 0 | |
| Infekce | |||||
| Infekced | 44 | 11 | 27 | 8 | |
| Metabolismus a výživa | |||||
| Anorexie | 25 | 5 | 14 | 1 | |
| Hypokalcémie | 12 | 4 | 5 | 1 | |
| Hypokalémie | 12 | 7 | 7 | 7 | 5 |
| Hypomagnezemie | 11 | 5 | 5 | 1 | |
| Dermatologický | |||||
| Akneiformní Raše | 70 | 9 | 2 | 0 | |
| Rash | 28 | 5 | 2 | 0 | |
| Acne | 22 | 2 | 0 | 0 | |
| Akneiformní dermatitida | 15 | 2 | 0 | 0 | |
| Suchá kůže | 14 | 0 | <1 | 0 | |
| Alopecie | 12 | 0 | 7 | 0 | |
| aNepříznivé reakce vyskytující se u ≥10 % pacientů v rameni s kombinací cetuximabu a s vyšší incidencí (≥5 %) ve srovnání s ramenem s platinovým preparátem.založeném na léčbě a samotném fluorouracilu. bNežádoucí reakce byly hodnoceny pomocí NCI CTC, verze 2.0. cInfuzní reakce definovaná jako „anafylaktická reakce“, „přecitlivělost“, „horečka a/nebo zimnice“, „dušnost“ nebo „pyrexie“ v první den podání dávky. dInfekce nezahrnuje příhody související se sepsí, které jsou uvedeny samostatně. eAkneiformní vyrážka definovaná jako „akné“, „akneiformní dermatitida“, „suchá kůže“, „exfoliativní vyrážka“, „vyrážka“, „erytematózní vyrážka“, „makulární vyrážka“, „papulózní vyrážka“ nebo „pustulózní vyrážka“. Chemoterapie = cisplatina a fluorouracil nebo karboplatina a fluorouracil |
|||||
U srdečních poruch se u přibližně 9 % pacientů v obou léčebných ramenech ve studii EXTREME vyskytla srdeční příhoda. Většina těchto příhod se vyskytla u pacientů, kteří dostávali cisplatinu a fluorouracil s cetuximabem nebo bez něj. Srdeční poruchy byly pozorovány u 11 % a 12 % pacientů, kteří dostávali cisplatinu a fluorouracil s cetuximabem nebo bez něj, a u 6 % a 4 % pacientů, kteří dostávali karboplatinu a fluorouracil s cetuximabem nebo bez něj. V obou ramenech byl výskyt kardiovaskulárních příhod vyšší v podskupině obsahující cisplatinu a fluorouracil. Úmrtí způsobené kardiovaskulárními příhodami nebo náhlou smrtí bylo hlášeno u 3 % pacientů v rameni s cetuximabem s léčbou na bázi platiny a fluorouracilem a u 2 % pacientů v rameni se samotnou léčbou na bázi platiny a fluorouracilem.
K-Ras divokého typu, exprimující EGFR, metastatický kolorektální karcinom (mCRC)
V kombinaci s FOLFIRI
V rámci studie CRYSTAL byla hodnocena bezpečnost přípravku cetuximab v kombinaci s FOLFIRI nebo samotným FOLFIRI. Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku s cetuximabem u 667 pacientů s mCRC s divokým typem K-Ras a expresí EGFR. Přípravek ERBITUX poskytuje přibližně o 22 % vyšší expozici ve srovnání s tímto přípravkem, nicméně údaje o bezpečnosti ze studie CRYSTAL se co do výskytu a závažnosti nežádoucích účinků shodují s údaji pozorovanými u přípravku ERBITUX v této indikaci. Cetuximab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 400 mg/m² a následně 250 mg/m² týdně. Pacienti obdrželi medián 24 infuzí (rozmezí 1 až 224) .
Závažné nežádoucí reakce zahrnovaly plicní embolii, která byla hlášena u 4,4 % pacientů léčených cetuximabem s FOLFIRI ve srovnání s 3,4 % pacientů léčených samotným FOLFIRI.
Tabulka 4 uvádí četnost a závažnost nežádoucích reakcí ve studii CRYSTAL.
Tabulka 4: Vybrané nežádoucí reakce u ≥ 10 % pacientů s divokým typem K-Ras a expresí EGFR, metastatickým kolorektálním karcinomem (CRYSTAL)a
| Nežádoucí reakce | Cetuximab s FOLFIRI (n=317) |
FOLFIRI samotný (n=350) |
||
| Stupně 1-4b | Třídy 3 a 4 | Třídy 1-4 | Třídy 3 a 4 | |
| Hematologická | ||||
| Neutropenie | 49 | 31 | 42 | 24 |
| Oko | ||||
| Konjunktivitida | 18 | <1 | 3 | 0 |
| Gastrointestinální | ||||
| Průjem | 66 | 16 | 60 | 10 |
| Stomatitida | 31 | 3 | 19 | 1 |
| Dyspepsie | 16 | 0 | 9 | 0 |
| Všeobecné a Místo podání | ||||
| Pyrexie | 26 | 1 | 14 | 1 |
| Snížení hmotnosti | 15 | 1 | 9 | 1 |
| Infuzní reakcec | 14 | 2 | <1 | 0 |
| Infekce | ||||
| Paronychie | 20 | 4 | <1 | 0 |
| Metabolismus a Výživa | ||||
| Anorexie | 30 | 3 | 23 | 2 |
| Dermatologické | ||||
| Akné-jako Rashd | 86 | 18 | 13 | <1 |
| Rash | 44 | 9 | 4 | 0 |
| Akneiformní dermatitida | 26 | 5 | <1 | 0 |
| Suchá pleť | 22 | 0 | 4 | 0 |
| Akné | 14 | 2 | 0 | 0 |
| Pruritus | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Palma-Syndrom plantární erytrodysestezie | 19 | 4 | 4 | <1 |
| Kožní trhliny | 19 | 2 | 1 | 0 |
| aNepříznivé reakce vyskytující se u ≥ 10 % pacientů v rameni s kombinací cetuximabu a s vyšší četností (≥ 5 %) ve srovnání s ramenem se samotným FOLFIRI. bNežádoucí reakce byly hodnoceny pomocí NCI CTC, verze 2.0. cInfuzní reakce definovaná jako jakákoli příhoda splňující lékařské pojmy alergie/anafylaxe kdykoli během klinické studie nebo jakákoli příhoda, která se vyskytla v první den podávání dávky a splňuje lékařské pojmy dušnost a horečka nebo následujícími příhodami: „akutní infarkt myokardu“, „angina pectoris“, „angioedém“, „autonomní záchvat“, „abnormální krevní tlak“, „snížený krevní tlak“, „zvýšený krevní tlak“, „srdeční selhání“, „kardiopulmonální selhání“, „kardiovaskulární insuficience“, „klonus“, „křeče“, „koronární no-reflow fenomén“, „epilepsie“, „hypertenze“, „hypertenzní krize“, „hypertenzní stav nouze“, „hypotenze“, „reakce související s infuzí“, „ztráta vědomí“, „infarkt myokardu“, „ischemie myokardu“, „prinzmetální angina pectoris“, „šok“, „náhlá smrt“, „synkopa“ nebo „systolická hypertenze“. dVyrážka podobná akné definovaná následujícími příhodami: „akné“, „akné pustulózní“, „motýlí vyrážka“, „dermatitis acneiform“, „léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky“, „suchá kůže“, „erytém“, „exfoliativní vyrážka“, „folikulitida“, „genitální vyrážka“, „mukokutánní vyrážka“, „pruritus“, „vyrážka“, „erytematózní vyrážka“, „folikulární vyrážka“, „generalizovaná vyrážka“, „vyrážka makulární“, „vyrážka makulopapulární“, „vyrážka makulovesikulární“, „vyrážka morbilliformní“, „vyrážka papulární“, „vyrážka papuloskvamózní“, „vyrážka pruritická“, „vyrážka pustulární“, „rash rubelliform“, „rash scarlatiniform“, „rash vesicular“, „skin exfoliation“, „skin hyperpigmentation“, „skin plaque“, „telangiectasia“ nebo „xerosis“. |
||||
Jako monoterapie
Bezpečnost přípravku ERBITUX s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) nebo samotným přípravkem BSC byla hodnocena ve studii CA225-025. Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ERBITUX u 242 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) divokého typu K-Ras, exprimujícím EGFR . ERBITUX byl podáván intravenózně v doporučeném dávkování (400 mg/m² počáteční dávky, následně 250 mg/m² týdně). Pacienti obdrželi medián 17 infuzí (rozmezí 1 až 51) .
Tabulka 5 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků ve studii CA225-025.
Tabulka 5: Vybrané nežádoucí reakce u ≥ 10 % pacientů s divokým typem K-Ras a expresí EGFR, metastazujícím kolorektálním karcinomem léčených monoterapií ERBITUXEM (studie CA225-025)a
| Nežádoucí reakce | ERBITUX s BSC (n=118) |
Samotná BSC (n=124) |
||
| Stupně 1-4b | Třídy 3 a 4 | Třídy 1-4 | Třídy 3 a 4 | |
| Dermatologická | ||||
| Vyrážka/Desquamation | 95 | 16 | 21 | 1 |
| Suchá kůže | 57 | 0 | 15 | 0 |
| Pruritus | 47 | 2 | 11 | 0 |
| Jinak-Dermatologie | 35 | 0 | 7 | 2 |
| Změny nehtů | 31 | 0 | 4 | 0 |
| Všeobecné | ||||
| Únava | 91 | 31 | 79 | 29 |
| Horečka | 25 | 3 | 16 | 0 |
| Reakce na infuzi | 18 | 3 | 0 | 0 |
| Rigory, Zimnice | 16 | 1 | 3 | 0 |
| Bolest | ||||
| Bolest-.Ostatní | 59 | 18 | 37 | 10 |
| Bolest hlavy | 38 | 2 | 11 | 0 |
| Bolest kostí | 15 | 4 | 8 | 2 |
| Plicní | ||||
| Dyspnoe | 49 | 16 | 44 | 13 |
| Kašel | 30 | 2 | 19 | 2 |
| Gastrointestinální | ||||
| Nausea | 64 | 6 | 50 | 6 |
| Zácpa | 53 | 3 | 38 | 3 |
| Průjem | 42 | 2 | 23 | 2 |
| Zvracení | 40 | 5 | 26 | 5 |
| Stomatitida | 32 | 1 | 10 | 0 |
| Ostatní | 22 | 12 | 16 | 5 |
| Dehydratace | 13 | 5 | 3 | 0 |
| Suchost v ústech | 12 | 0 | 6 | 0 |
| Chuť Porucha | 10 | 0 | 5 | 0 |
| Infekce | ||||
| Infekce bez neutropenie | 38 | 11 | 19 | 5 |
| Muskuloskeletální | ||||
| Arthralgie | 14 | 3 | 6 | 0 |
| Neurologické | ||||
| Neuropatie-senzorická | 45 | 1 | 38 | 2 |
| Insomnie | 27 | 0 | 13 | 0 |
| Zmatenost | 18 | 6 | 10 | 2 |
| Úzkost | 14 | 1 | 5 | 1 |
| Deprese | 14 | 0 | 5 | 0 |
| aNepříznivé reakce vyskytující se u ≥ 10 % pacientů v rameni ERBITUX s BSC a s vyšší četností (≥ 5 %) ve srovnání s ramenem se samotným BSC. bNežádoucí reakce byly hodnoceny pomocí NCI CTC, verze 2.0. cInfuzní reakce definovaná jako jakákoli příhoda (zimnice, ztuhlost, dušnost, tachykardie, bronchospasmus, tlak na hrudi, otok, kopřivka, hypotenze, zarudnutí, vyrážka, hypertenze, nevolnost, angioedém, bolest, pocení, třes, třesavka, léková horečka nebo jiná reakce z přecitlivělosti) zaznamenaná zkoušejícím jako reakce související s infuzí. |
||||
V kombinaci s irinotekanem
ERBITUX v doporučeném dávkování byl podáván v kombinaci s irinotekanem u 354 pacientů s rekurentním mCRC exprimujícím EGFR ve studii CP02-9923 a BOND.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly akneiformní vyrážka (88 %), astenie/malátnost (73 %), průjem (72 %) a nevolnost (55 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 patřily průjem (22 %), leukopenie (17 %), astenie/malátnost (16 %) a akneiformní vyrážka (14 %).
Imunogenicita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenicity. Detekce tvorby protilátek je velmi závislá na citlivosti a specifičnosti testu. Kromě toho může být pozorovaný výskyt pozitivity protilátek (včetně neutralizačních protilátek) v testu ovlivněn několika faktory, včetně metodiky testu, manipulace se vzorky, načasování odběru vzorků, souběžných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti cetuximabu v níže uvedených studiích s výskytem protilátek proti cetuximabu v jiných studiích nebo proti jiným přípravkům zavádějící.
K charakterizaci výskytu protilátek proti cetuximabu byla použita metodika ELISA. Výskyt protilátek vázajících se na anticetuximab u 105 pacientů (ze studií I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB a I4E-MC-JXBD) s alespoň jedním vzorkem krve po základním podání (≥4 týdny po prvním podání přípravku ERBITUX) byl <5 %.
Postmarketingové zkušenosti
Při používání přípravku ERBITUX po jeho schválení byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.
- Neurologické: Aseptická meningitida
- Gastrointestinální: Slizniční záněty
- Dermatologické: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, život ohrožující a fatální bulózní mukokutánní onemocnění
Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro Erbitux (Cetuximab)
.