S Borisem Karloffem ve filmu Frankensteinova nevěsta (1935)

Lanchester debutovala ve filmu The Scarlet Woman (1925) a v roce 1928 se objevila ve třech krátkých němých filmech, které pro ni napsal H. G. Wells a režíroval Ivor Montagu: Blue Bottles, Daydreams a The Tonic. Laughton se ve všech krátce objevil. Společně se objevili také ve filmové revue z roku 1930 s názvem Comets, v níž vystupovali britští estrádní, muzikáloví a varietní umělci a v níž zpívali v duetu „The Ballad of Frankie and Johnnie“. Lanchesterová se objevila v několika dalších raných britských mluvených filmech, včetně filmu Potiphar’s Wife (1931) s Laurencem Olivierem v hlavní roli.

Znovu se objevila po boku Laughtona jako Anna Klevská ve filmu The Private Life of Henry VIII (1933) s Laughtonem v titulní roli. Laughton v té době už natáčel filmy v Hollywoodu, a tak se k němu Lanchesterová připojila a objevila se v menších rolích ve filmech David Copperfield (1935) a Nezbedná Marietta (1935). Díky nim a účinkování v britských filmech získala titulní roli ve filmu Frankensteinova nevěsta (1935). S Laughtonem se vrátili do Británie, aby se znovu společně objevili ve filmu Rembrandt (1936) a později ve filmu Vessel of Wrath (US: The Beachcomber. 1938).

Oba se vrátili do Hollywoodu, kde Laughton natočil film The Hunchback of Notre Dame (1939), i když Lanchesterová se v dalším filmu objevila až ve filmu Ladies in Retirement (1941). S Laughtonem hráli manžele (jejich postavy se jmenovaly Charles a Elsa Smithovi) ve filmu Příběhy z Manhattanu (1942) a oba se znovu objevili v hvězdně obsazeném, převážně britském snímku Navždy a den (1943). Jedinkrát ve své hollywoodské kariéře dostala hlavní roli ve filmu Passport to Destiny (1944).

Lanchesterová hrála vedlejší role ve filmech The Spiral Staircase a The Razor’s Edge (oba 1946). Jako hospodyně se objevila ve filmu The Bishop’s Wife (1947), kde biskupa hrál David Niven, jeho ženu Loretta Youngová a anděla Cary Grant. Lanchesterová si zahrála komickou roli umělkyně v thrilleru Velké hodiny (1948), v němž Laughton hrál megalomanského tiskového magnáta. Měla roli malířky specializující se na betlémy ve filmu Come to the Stable (1949), za kterou byla nominována na Oscara pro nejlepší herečku ve vedlejší roli (1949).

Na konci 40. a v 50. letech se objevila v malých, ale velmi rozmanitých vedlejších rolích v řadě filmů a současně vystupovala na jevišti v hollywoodském divadle Turnabout. Zde vystupovala se svým sólovým vaudevillovým představením spojeným s loutkovou show a zpívala poněkud nezvyklé písně, které později nahrála na několik LP desek.

Na filmovém plátně se objevila po boku Dannyho Kaye ve filmu The Inspector General (1949), hrála vyděračskou bytnou ve filmu Mystery Street (1950) a byla společnicí Shelley Wintersové na cestách ve filmu Frenchie (1950). Další vedlejší role následovaly na počátku 50. let, včetně dvouminutové epizodky vousaté dámy ve filmu 3 Ring Circus (1954), kterou se chystal oholit Jerry Lewis.

Další podstatnou a nezapomenutelnou roli získala, když se znovu objevila se svým manželem ve filmu Svědek obžaloby (1957), filmové verzi divadelní hry Agathy Christie z roku 1953, za kterou byli oba nominováni na Oscara – ona podruhé jako nejlepší herečka ve vedlejší roli a Laughton, rovněž podruhé, jako nejlepší herec. Ani jeden z nich nezískal cenu. Nicméně za film získala Zlatý glóbus pro nejlepší herečku ve vedlejší roli.

Lanchesterová a Edward Everett Horton jako hostující hvězdy v seriálu Burke’s Law, 1964

Lanchesterová hrála čarodějnici ve filmu Zvon, kniha a svíčka (1958) a objevila se ve filmech jako Mary Poppins (1964), Ta zatracená kočka! (1965) a Černovousův duch (1968). Dne 9. dubna 1959 se objevila v pořadu NBC The Ford Show, Starring Tennessee Ernie Ford. Účinkovala ve dvou epizodách pořadu NBC The Wonderful World of Disney. Kromě toho měla nezapomenutelné hostující role v epizodě I Love Lucy v roce 1956 a v epizodách seriálů NBC The Eleventh Hour (1964) a The Man From U.N.C.L.E. (1965).

Lanchesterová se nadále příležitostně objevovala ve filmech, zazpívala duet s Elvisem Presleym ve filmu Easy Come, Easy Go (1967) a zahrála si matku v původní verzi filmu Willard (1971) po boku Bruce Davisona a Ernesta Borgninea, který dobře zabodoval v pokladnách kin. V roce 1976 si zahrála Jessicu Marblesovou, vyšetřovatelku podle Jane Marplové od Agathy Christie, v parodii na detektivky Vražda smrtí a svůj poslední film natočila v roce 1980 jako Sophie ve filmu Zemřít smíchy.

V padesátých letech vydala tři LP alba. Dvě (zmíněná výše) se jmenovala „Songs for a Shuttered Parlour“ a „Songs for a Smoke-Filled Room“ a byla neurčitě oplzlá a tančila kolem svého pravého účelu, jako například píseň o tom, že jejímu manželovi nefungují „hodiny“. Laughton obstaral mluvené úvody ke každému číslu a dokonce se připojil k Lanchesterovi při zpěvu „She Was Poor but She Was Honest“. Její třetí LP se jmenovalo „Cockney London“, výběr starých londýnských písní, k němuž Laughton napsal sleeve-notes.