Cytomegalovirusová (CMV) Retinitida je oportunní infekce související se syndromem získané imunodeficience (AIDS), která může vést ke slepotě. CMV retinitida se vyskytovala s vyšší frekvencí před nástupem antiretrovirové terapie, ale od té doby v dobře rozvinutých zemích klesá, i když v rozvojových zemích stále zůstává častým onemocněním. Jedná se o virovou retinitidu, která se může vyskytnout i u pacientů, kteří jsou imunosuprimováni z jiných důvodů než AIDS.

Onemocnění

Cytomegalovirusová (CMV) retinitida je významné oční onemocnění spojené s AIDS. Jedná se o infekci sítnice v celé její tloušťce, která může vést k nekróze a prasklinám a odchlípení sítnice.

Etiologie

CMV retinitidu způsobuje cytomegalovirus, dvouvláknový DNA virus z čeledi herpesviridae. Často je spojena s HIV/AIDS a před epidemií AIDS byla extrémně vzácná. Je také spojena s těžkou imunosupresí způsobenou chemoterapií a autoimunitními stavy vyžadujícími imunomodulátory.

Rizikové faktory

Rizikové faktory zahrnují HIV, počet CD4 nižší než 50 nebo těžkou systémovou imunosupresi. Nedávné zprávy také prokázaly, že lokální oční imunosuprese může být rizikovým faktorem CMV retinitidy. Existují také kazuistiky CMV retinitidy při absenci imunosuprese.

Obecná patologie

Infikované buňky vykazují patognomonické cytomegalické inkluze s velkými eozinofilními intracelulárními tělísky. Elektronová mikroskopie může ukázat typické virové částice uvnitř infikovaných buněk. Histopatologie ukazuje nekrózu sítnice v celé tloušťce, která je nakonec nahrazena atrofickou jizvou, koagulační vaskulitidu a choroiditidu.

Patofyziologie

CMV se do sítnice dostává hematogenně a infikuje cévní endotel, který se pak šíří do buněk sítnice. Narušená funkce buněk CD4 umožňuje nekontrolovanou replikaci CMV.

Primární prevence

CMV retinitida od nástupu HAART poklesla co do incidence i prevalence. Incidence se snížila o 55-99 % a pravděpodobnost progrese se díky HAART snížila o 50 %. Přežití se zlepšilo z 0,65 roku na více než 1 rok.

Pacienti s počtem CD4 menším než 50 buněk/mm3 by měli být nejméně každé 3 měsíce vyšetřováni na CMV retinitidu, protože aktivní retinitida je obvykle asymptomatická.

Diagnostika

Diagnostika je převážně klinická na základě klasického retinálního nálezu a imunosupresivního stavu, jako je HIV; diagnózu však může dále podpořit analýza sklivce nebo sklivce pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Odlišení od akutní retinální nekrózy/ARN je zásadní, protože léčba je odlišná.

Srovnání cytomegalovirové retinitidy a akutní nekrózy sítnice

Historie

Pacienti se prezentují sníženou zrakovou ostrostí a plovoucími skvrnami. U některých se mohou objevit blikající světla (fotopsie) nebo slepé skvrny (skotomata). Jedna studie ukázala, že 54 % pacientů je asymptomatických.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření ukazuje žlutobílé léze sítnice, které často začínají na periferii a sledují cévy centripetálně. Může však začínat i v zadním segmentu. Klasickým nálezem jsou sítnicové hemoragie s bělavým, zrnitým vzhledem sítnice. Každá léze má největší aktivitu v okrajích. Sklivcové známky zánětu mohou být minimální, protože většina pacientů je silně imunosuprimována. Velmi časné CMV mohou připomínat vatové skvrny, ale při lézích větších než 750 µm je třeba uvažovat o CMV. Byly popsány tři typické vzory: granulární vzhled, fulminantní/hemoragický vzhled nebo angiitida „matných větví“.

Regmatogenní odchlípení sítnice se vyskytuje přibližně u jedné třetiny pacientů, pokud je postiženo více než 25 % sítnice. Přítomnost současných hvězdicovitých keratických precipitátů může rovněž nasvědčovat CMV uveitidě.

Příznaky

CMV retinitida se může projevovat jako: 1. Fulminantní – hemoragická nekróza na bílých/žlutých zakalených lézích sítnice. Mohou být soustředěny kolem cév. 2. Granulární – vyskytuje se častěji na periferii sítnice s malými nebo žádnými nekrózami a krvácením. 3. Perivaskulární – Klasická angiitida „matné větve“, která ukazuje bílé léze obklopující sítnicové cévy.

Příznaky

Většina pacientů je asymptomatická, ale mohou se vyskytovat záblesky (floaters), záblesky (photopsias), slepé skvrny (scotomata). Bolest a fotofobie jsou vzácné.

Klinická diagnóza

Klinická diagnóza se stanoví na základě anamnézy a klasického retinálního nálezu.

Aktivní(a) a zhojená (b) CMV retinitida Z Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Léčba jednostranné cytomegalovirové retinitidy zóny I u akutní lymfoblastické leukémie pomocí perorálního valgancikloviru a intravitreálního gancikloviru. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Dostupné z: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Zóny CMV retinitidy

• Zóna 1- průměr disku obklopující disk a 2 průměr disku kolem fovey: bezprostředně ohrožující zrak
• Zóna 2- Přední část zóny 1 a zadní část ampulí vírové žíly
• Zóna 3- Periferní část zóny 2

Diagnostické postupy

Diagnostické postupy mohou zahrnovat vodní nebo sklivcový výplach k vyšetření na CMV a jiné herpetické viry.

Laboratorní vyšetření

V případě neznámé retinitidy lze provést vodní nebo sklivcový výplach a PCR analýzu na CMV. Nebylo prokázáno, že by sérologické vyšetření protilátek proti CMV bylo užitečné pro diagnostiku CMV retinitidy – pozitivní titr CMV protilátek odráží předchozí expozici, ale nediagnostikuje konkrétně retinitidu, a negativní titr CMV protilátek zcela nevylučuje možnost CMV retinitidy, protože pacienti, kteří jsou imunosuprimovaní, nemusí vytvořit odpovídající titry.

Diferenciální diagnostika

Včasný CMV může připomínat vatové skvrny. Může být zaměněna s HIV retinopatií, která je ve skutečnosti častější než CMV retinitida. HIV retinopatie se vyskytuje u 50-70 % pacientů a je charakterizována intraretinálními hemoragiemi, vatovými skvrnami a mikroaneuryzmaty. U malých lézí, které je obtížné odlišit od vatových skvrn, by měla být provedena sériová vyšetření, která ukáží zvětšení CMV lézí. K imunosupresi je třeba přistupovat jako ke spektru; někteří pacienti jsou více imunosuprimovaní než jiní jedinci. V případě menší imunosuprese se CMV retinitida může projevovat jako syndrom akutní retinální nekrózy (ARN), ale má chronický průběh podobný CMV retinitidě, což může způsobit chybnou diagnózu.

Léčba

Léčba je z velké části založena na medikamentózní léčbě pomocí intravenózních (IV), perorálních a intravitreálních antivirových léků. K léčbě zánětu přední komory lze použít lokální kortikosteroidy. U HIV pozitivních pacientů závisí léčba také na HAART.

U pacientů by měla být zahájena indukční léčba vysokými dávkami, po které následuje kontinuální udržovací léčba, dokud se nezvýší počet CD4, HAART není terapeutická a CMV retinitida nevykazuje progresi.

Všeobecná léčba

Existuje nejméně 8 možností terapie CMV retinitidy.

1. Perorální valganciklovir
2. Intravenózní ganciklovir
3. Intravenózní foskarnet
4. Intravenózní cidofovir
5. Intraokulární ganciklovirové zařízení
6. . Intravitreální ganciklovir
7. Perorální leflunomid
8. Perorální letermovir

Myelosuprese -. Současné užívání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a monocytů (GM-CSF) může pomoci snížit toto riziko. Trombocytopenie se vyskytuje u 5-10 % pacientů. Potenciálně embryotoxická (přerušte kojení).

Renální dysfunkce s elektrolytovými abnormalitami. Zvýšené riziko záchvatů. Anémie.

Až u 50 % pacientů užívajících cidofovir se může vyskytnout oční hypotonie a přední uveitida. Renální dysfunkce.

Léčba

První linií léčby je obvykle perorální valganciklovir, což je proléčivo gancikloviru. Indukční dávka je 900 mg dvakrát denně po dobu 21 dnů, po níž následuje udržovací dávka 900 mg denně. Valganciklovir má ve srovnání s perorálním ganciklovirem zvýšenou biologickou dostupnost a nevyžaduje intravenózní podání, takže je oblíbený jak u pacientů, tak u lékařů. Náklady na léčbu jsou však vysoké a compliance pacientů může být problémem zejména v rozvojových zemích. Je třeba se mu vyhnout, pokud je hemoglobin <8gm%, absolutní počet neutrofilů je nižší než 500 buněk/µl a počet krevních destiček je nižší než 25 000/µl.

IV ganciklovir se podává v dávce 5 mg/kg dvakrát denně po dobu dvou až tří týdnů jako indukční léčba, poté následují denní infuze 5 mg/kg. To může být pro pacienty poměrně zatěžující.

Foscarnet se podává v dávce 90 mg/kg dvakrát denně po dobu dvou týdnů a poté následuje udržovací terapie 90-120 mg/kg denně prostřednictvím intravenózní infuze.

Cidofovir má delší poločas rozpadu a může být podáván jednou týdně během indukce a následně dvakrát týdně při udržovací léčbě. Dávka je 5 mg/kg týdně během indukce a 5 mg/kg každý druhý týden během udržovací léčby. Cidofovir může způsobit závažnou nefrotoxicitu, proto se obvykle podává s hydratací fyziologickým roztokem a vysokými dávkami probenecidu.

Orální ganciklovir lze zvážit pro udržovací léčbu, ale častěji dochází k regresi a postižení vedlejšího oka.

Pro krátkodobou léčbu lze zvážit intravitreální ganciklovir, foskarnet nebo cidofovir.

Dalšími možnostmi léčby jsou perorální leflunomid a perorální letermovir. Tyto terapie se používají mnohem méně často, ale jsou účinné u pacientů, kteří mají vedlejší účinky jiných léků.

U pacientů s lézemi bezprostředně ohrožujícími zrak (léze v blízkosti makuly nebo hlavy zrakového nervu) se podává intravitreální injekce gancikloviru (2mg/injekce) nebo foskarnetu (2.4 mg nebo 1,2 mg /injekci) nebo fomvirsen 330 mikrogramů nebo cidofovir 20mikrogramů se současnou systémovou léčbou.

CMV retinitida se může stát rezistentní na léky, čím déle trvá léčba. Rezistence může být způsobena imunosupresí po transplantaci orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk, kde byla konkrétně hlášena rezistence na ganciklovir a valganciklovir.

Medicínské sledování

V závislosti na použitém léku bude nutné provádět kompletní krevní obraz, chemické vyšetření a kontroly nitroočního tlaku. Rozšířené oční prohlídky by měly být prováděny zpočátku nejméně jednou týdně, poté 2 týdny po indukční léčbě a následně každý měsíc po dobu, kdy je pacient léčen anti-CMV. Fotografie fundu mohou být užitečné pro odhalení časného relapsu.

Pacienti by měli být sledováni na příslušné HIV klinice s vyšetřením počtu CD4 a virové zátěže.

Chirurgická léčba

Jediná počáteční chirurgická léčba zahrnuje intravitreální umístění nitroočního zařízení s ganciklovirem. Mají relativně nízký rizikový profil a mohou trvat 6-8 měsíců. Neposkytují však žádnou ochranu druhému oku. Navíc tyto implantáty nejsou snadno dostupné.

Chirurgický zákrok lze provést také u komplikací retinitidy, mezi které patří rhegmatogenní odchlípení sítnice.

Chirurgické sledování

Sledujte komplikace silikonového oleje, zejména kataraktu a glaukom. Mnoho pacientů je jednookých a silikonový olej může být nutné ponechat po dlouhou dobu.

Komplikace

Nejzávažnější komplikací léčby CMV retinitidy je kromě výše uvedených komplikací způsobených léky imunitní obnovovací uveitida (IRU). Vzhledem k tomu, že se při HAART zvyšuje počet CD4, předpokládá se, že reakce na antigeny CMV způsobují přední nebo střední uveitidu. Potenciálními komplikacemi IRU jsou také cystoidní makulární edém a epiretinální membrány. Možnými komplikacemi jsou také zadní kapsulární katarakta, proliferativní vitreoretinopatie a neovaskularizace zrakového nervu. Léčba HAART může také demaskovat CMV retinitidu u pacienta bez předchozího CMV onemocnění (demaskující CMV-imunitní recovery retinitida (IRR)) nebo může způsobit zhoršení známé CMV retinitidy (paradoxní CMV-IRR).

CMV retinitida, která postihuje >25 % sítnice, může vést k rhegmatogennímu odchlípení sítnice z trhlin, které se vyskytují v blízkosti tenké nekrotické sítnice. Periferní přední léze sítnice jsou spojeny se zvýšeným rizikem odchlípení sítnice v důsledku předního přilnutí sklivcové báze.

Prognóza

Před příchodem HAART byla prognóza téměř shodně fatální. Nyní se nese s mnohem lepší prognózou, ale i s HAART a anti-CMV terapií je mortalita po diagnóze CMV retinitidy stále zvýšená.

Prognóza pacientů s HIV infekcí, kortikosteroidní imunosupresí a dalšími rizikovými faktory i bez nich má podobné vizuální výsledky. Nejsilnějším faktorem spojeným s horšími zrakovýmivýsledky pro všechny pacienty je odchlípení sítnice.

Další zdroje

• Turbert D, Janigian RH. Cytomegalovirová retinitida. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Pacienti bez HIV vs. pacienti s HIV. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronická nekróza sítnice: cytomegalovirová nekrotizující retinitida spojená s panretinální vaskulopatií u pacientů bez HIV. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., and Jacob, C.K. Leflunomide therapy for cytomegalovirus disease in renal allograft recepients. Transplantace. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., and Olson, J.L. Treatment of multidrug-resistant cytomegalo- virus retinitis with systemically administered leflunomide. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. Long-term suppression of multidrug- resistant cytomegalovirus retinitis with systemically ad- ministered leflunomide. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Update in management of ganciclovir- resistant cytomegalovirus infection. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Použití letermoviru jako záchranné terapie u cytomegalovirové retinitidy rezistentní na léky. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Cytomegalovirová rezistence na ganciklovir a klinické výsledky pacientů s cytomegalovirovou retinitidou. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detekce rezistence na ganciklovir u pacientů s AIDS a cytomegalovirovou retinitidou: korelace geno- typických metod s virovým fenotypem a klinickým výsledkem. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence rezistence na foskarnet a cidofovir u pacientů léčených pro cytomegalovirovou retinitidu. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidence a výsledky cytomegalovirových infekcí rezistentních na ganciklovir u 1244 příjemců transplantované ledviny. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovirová retinitida po nízké dávce intravitreálního triamcinolonacetonu u imunokompetentního pacienta: varování před širokým používáním intravitreálních kortikosteroidů. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronická nekróza sítnice: Cytomegalovirusová nekrotizující retinitida spojená s panretinální vaskulopatií u pacientů bez HIV. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Tisk: Willsova oční příručka. Šesté vydání. Oddíl 12.9: Cytomegalovirová retinitida. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Základní a klinický vědecký kurz. Oddíl 9: Nitrooční zánět a uveitida. Oční postižení u AIDS. 2010: AAO.
5. Basic and Clinical Science Course. Sekce 12: Sítnice a sklivec. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. Patogeneze, klinické projevy a diagnostika cytomegalovirové retinitidy související s AIDS. In: Zprávy o léčbě cytomegalické cytometrie: Srovnávací studie k problematice cytometriální cytometrie v České republice: UpToDate, Bartlett JG a Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Přístup 16. května 2015).
8. Jacobson MA. Léčba cytomegalovirové retinitidy související s AIDS. In: UpToDate, Bartlett JG a Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Přístup 16. května 2015).

.