Lowell byl objeven v roce 2003 poté, co prošel prvním velkým konkurzem, a získal roli Jonathana Fieldse v teenagerském seriálu stanice ABC Life As We Know It. Seriál byl zrušen po 13 epizodách.

V roce 2006 měl Lowell hlavní roli ve filmu o dospívání Graduation a také v malém filmu s názvem You Are Here.

Po skončení seriálu Life As We Know It byl Lowell obsazen do role Stoshe „Piz“ Piznarskiho ve třetí sérii seriálu Veronica Mars po boku Kristen Bell a Jasona Dohringa.

V roce 2009 se Chris Lowell objevil v několika videoklipech skečové komediální skupiny BriTANicK, včetně „Pillow Talk“, a „The Morning After.“

Od roku 2007 do roku 2010 se Lowell objevoval v seriálu Private Practice na ABC, po boku Kate Walsh, Audry McDonald a Tima Dalyho, kde hrál Della, recepčního Oceanside Wellness Group, který je zároveň kvalifikovanou zdravotní sestrou, porodní asistentkou ve výcviku a mladým otcem šestileté dcery Betsy. Lowell opustil Private Practice ve finále třetí sezóny seriálu, když Dell zemřel na selhání srdce, komplikaci při operaci mozku po dopravní nehodě.

V roce 2011 si Lowell zahrál roli Stuarta Whitwortha ve filmu The Help, adaptaci stejnojmenného románu Kathryn Stockettové z roku 2009. V následujícím roce začalo natáčení Lowellova režijního debutu Beside Still Waters. Film se odehrává na Horním poloostrově v Michiganu a vypráví příběh muže, který po smrti svých rodičů redefinuje svůj pohled na život.

Lowell si také zahrál Derricka v komedii společnosti Fox z roku 2014, Enlisted.

Lowell je také zpěvákem a harmonikářem indie akustické kapely Two Shots for Poe.

Chris si zahrál v mimobroadwayském hitu Jacuzzi v newyorském divadle Ars Nova.